【正文】 錄 Ⅸ C ），每 1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過 6000個，含 25μm 以上的微粒不得過 600個。 無菌檢查方法規(guī)范表述方式舉例 氧氟沙星氯化鈉注射液： 無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用 %無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于 500ml），每管培養(yǎng)基中加入 ，以大腸埃希菌為陽性對照菌，依法檢查（附錄 Ⅺ H），應(yīng)符合規(guī)定。 乙酰谷酰胺注射液： 無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用 %無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于 100ml），以金黃色葡萄球菌為陽性對照菌，依法檢查（附錄 Ⅺ H ），應(yīng)符合規(guī)定 。 注射劑制劑通則變化重點提示 ? 純度要高、雜質(zhì)要少、生物 負荷要 低 ? ＊從源頭控制雜質(zhì)的數(shù)和量、染菌的數(shù)和量、熱原或細菌內(nèi)毒素 ? 重點品種為營養(yǎng)性、無抑菌性、制劑有注射劑型 ? 注射劑用原料注重數(shù)量 ? 口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌） 原料藥微生物限度檢查 注射劑制劑通則變化重點提示 ? 胰島素（制劑為注射劑） ? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g中含細菌數(shù)不得過 300個。 ? 胰酶（制劑為口服制劑，來源于動物提?。? ? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g供試品中細菌數(shù)不得過 10000個，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過 100個。并不得檢出大腸埃希菌；每 10g供試品中不得檢出 沙門菌。 原料藥微生物限度檢查 增設(shè)有效項目指標(biāo)加強安全性監(jiān)控 – 成分復(fù)雜、雜質(zhì)無法控制但質(zhì)量與顏色相關(guān)度高的品種增加 溶液的顏色， 如 糜蛋白酶 等。 溶液顏色檢查的目的 溶液 顏色 自身 性質(zhì) 純度 雜質(zhì) 含量 簡易、直觀、快速、綜合的對有色雜質(zhì)進行檢查 穩(wěn)定性差 質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的 安全性要求高 用儀器定量測雜質(zhì)困難 注射劑 用原料 僅在紫外 區(qū)查雜質(zhì) 成分復(fù)雜 變質(zhì)就變色 檢查顏色的品種 適宜進行溶液的顏色檢查的原料 建立方法時要考慮的問題 溶劑 濃度 穩(wěn)定性 臨床安全性需要 工藝生產(chǎn)能力 同類產(chǎn)品水平 溶液的 顏色 制訂限度時要考慮的問題 主成分 純度 雜質(zhì)的 含量 穩(wěn)定性 數(shù)據(jù) 臨床安全性需要 工藝生產(chǎn)能力 同類產(chǎn)品水平 顏色的 限度 應(yīng)用色差計轉(zhuǎn)換進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) 舉例 溶液的顏色 取本品 ， 加水 10ml溶解后 ， 溶液應(yīng)無色；如顯色 ， 與同體積的比色液 （ 取棕紅色貯備液 加 ， 混勻 ） 比較 （ 中國藥典2022年版二部附錄 Ⅸ A第一法 ） ， 不得更深 。 色差計法應(yīng)用舉例 說明： 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按 EP檢查 ， 規(guī)定 “ 與 B5號標(biāo)準(zhǔn)比色液（ EP第 5版 ） 比較不得更深 ” 。 因 EP標(biāo)準(zhǔn)比色液從三原色開始就與中國藥典不同 ， 如按此檢查會有困難 ， 故采用色差計進行了對比測定 ， 結(jié)果EP的 B5號標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值 （ △ E*=） 與中國藥典 BR3號 （ △ E*=） 和 BR4號 （ △ E*=） 的中值（ ） 較為接近 ， 約相當(dāng)于 。 因 BR3號是取棕紅色貯備液 ， BR4號是取棕紅色貯備液 ， 所以本次復(fù)核將棕紅色貯備液 ， 該比色液的 △ E*為 ， 與 EP B5號標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一致 ， 按此轉(zhuǎn)換限度既不改變質(zhì)控原有水平 ， 又方便在國內(nèi)檢驗 。 應(yīng)用色差計轉(zhuǎn)換進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) 舉例 附錄通用檢測方法中的變化提示 ? 澄清度檢查法： 增加 “ 幾乎澄清 ” 的定義： ～ 1號 ? 溶液顏色檢查法 恢復(fù) “ 無色或幾乎無色 ” 的定義 – 性狀顏色描述與顏色檢查項匹配：原有些液體制劑品種顏色檢查項規(guī)定 “ 與黃色 2號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深 ”，但性狀描述為 “ 無色或幾乎無色的澄明液體 ” ，與附錄定義不匹配，現(xiàn)修訂為 “ 無色至微黃色的澄明液體 ” 。 本版藥典中極個別品種仍然存在此問題 ！尼莫地平注射液 有關(guān)含量均勻度的變化 ? 10mg 25mg(小劑量規(guī)格 ) ? 5% 25% (主藥占總量比例 ) ? 復(fù)方制劑 ? 重（裝）量差異 含量均勻度 如何借鑒進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) 讀懂 取長補短 更上一層樓 學(xué)到位 + 先進性 完成時應(yīng)該是當(dāng)時最為嚴(yán)格的同品種標(biāo)準(zhǔn) 專屬性 僅屬于某個企業(yè)專有 個性化 某些項目的適用性及推廣性較差 保密性 非公開的，僅在 CDE，中檢所和口岸所等部門存檔 進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的特點 ? 棄去 5ml初濾液 ? 用 xx膜過濾， ? 機械振搖 xx分鐘等等 ? 用聚四氟酰胺小瓶 ? 柱溫 25℃ 借鑒進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn)－ 讀懂、學(xué)到位 ? 對于不該學(xué)的、不方便學(xué)的、學(xué)不了的、需轉(zhuǎn)換的要盡量不降低質(zhì)控水平替換 ? 例如 :某季銨鹽片可能具有食道刺激性，所以選用了在酸性條件下可溶、但在堿性條件下僅膨脹而不溶解的材料進行包衣，以保證服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解 ， 包衣的質(zhì)量與服用后的刺激性相關(guān) 借鑒進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補短、更上一層樓 ? 耐水時間：取本品 20片，分別置 2只裝有200ml水的燒杯中，每只燒杯中放置 10片，在 37177。 ℃ 水浴中保溫，觀察各片 破裂，崩解時間 ， 20片的耐水時間平均值應(yīng)超過45分鐘，小于 20分鐘的不得多于 2片， 小于 10分鐘的不得多于 1片 借鑒進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補短、更上一層樓 ? 該檢查項立意雖好，但實驗設(shè)計和限度制訂還不夠科學(xué)合理。比如，根據(jù)破裂還是完全崩解記錄時間標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確，而通常從破裂到完全崩解是需要一段時間的，現(xiàn)在靜態(tài)檢驗間距就會更大；還有，如果耐水時間平均值規(guī)定應(yīng)超過 45分鐘，還允許有小于 10分鐘的樣品出現(xiàn)，那么樣品間存在的質(zhì)量差異就過大。 借鑒進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補短、更上一層樓 ? 耐水時間 取本品 20片，分別置 2個裝有200ml水的燒杯中，每個燒杯放入 10片，在 37℃ 177。 ℃ 水浴中保溫，觀察各片的破裂情況， 45分鐘內(nèi)各片均應(yīng)完整不破裂，如有破裂， 20片的耐水時間平均值應(yīng)不低于 45分鐘，在 20分鐘內(nèi)破裂的片子不得多于 2片，且在 10分鐘內(nèi)不得有片破裂。 借鑒進口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補短、更上一層樓 Thank You!