【正文】 時(shí)。將體系冷卻后，砂芯過濾，用甲苯洗滌濾出的固體用至顏色較淺。將濾出固體溶解在100 mE乙酸乙酯中，滴加10％稀鹽酸至體系完全澄清，分液漏斗分液，取得有機(jī)層，而后用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，之后以乙酸乙酯／石油醚(1／8)為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析，得㈣．SPINOL。將濾出的母液濃縮后，重復(fù)解離(國(guó)．SPINOL的方法，將∽．SPINOL回收，ee為80％，然后經(jīng)反復(fù)拆分得到光學(xué)純的(局．SPINOL(ee99％)。HPLC分析：Chiralpak AD．H(hcxane／i．PrOH=80／20，1．0 mE／rain，254nm)。2)∽一7，7’一雙(1甲氧基甲氧基)1，1’螺二氫茚的合成0HMOMCI．NaHOMOMOHTHF．00C—rtOMOMlR卜2．1 lR，22向一100 mL三口燒瓶中加入氫化鈉(60％in oil，O．96 g，24 ret001)而后置換三次氮?dú)夂?，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，之后用針打入10 mL四氫呋喃，冰浴冷卻至00c后，緩慢滴加溶解在10 mL四氫呋喃中的(局SPINOL(1．0 g，4mm01)的溶液。加完后自然升至室溫，并在室溫下反應(yīng)64,時(shí)。然后將反應(yīng)體系重新冷至00C，再緩慢滴加溶解在5 mL四氫呋喃氯甲醚(1．22 mL，16 mm01)的溶液，隨后升至室溫反應(yīng)過夜。經(jīng)TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完畢后，用乙酸乙酯稀釋體系并用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相并用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥而后濃縮。以乙酸乙酯／石油醚(1／10)為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析。1H NMR(400]VII39。Iz，CDCl3)6(ppm)2．162．24(m，2H)，2．43—2．52(m，2H)，2．973．13(m，1 0n)，4．8 1(d，／=6．0 Hz，2H)，4．86(d，／=6．4 Hz，2H)，6．73(d，J=8．4 Hz，2H)，6．88(d，／=8．0 Hz，2H)，7．06(t，／=7．6 Hz，2H)；13C NMR(100 IVIHz，CDCl3)6(ppm)31．8，39．1，55．6，59．6，93．5，110．7，117．8，127．5，137．7，145．6，154．1；MS(ESI)刀彪363．2(【M+Na】+)
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成Ⅱ．氨基膦酸酯的研究3)(回6，6’二碘代1，1’一螺二氫茚7，7’二酚(2．3)的合成1)nBuLi，TMEDA，12，Et20
OMOM ．780c—rt
OMOM 2)CONG39。．HCI，CHCla／MeOH，reflujc(局2．2(而乏3向一100 mL三1：3燒瓶中加入㈤．2．2(1．70 g，5 mm01)，置換三次氮?dú)夂?，氮?dú)獗Ｗo(hù)，而后用針分別打入TMEDA(1．60 mL，10．5 mm01)和乙醚(30 mE)，低溫冷卻至．780C后，緩慢滴加正丁基鋰(2．5 M in hexane，6 mE，15 mm01)，滴加完畢后自然升至室溫，并在室溫下攪拌反應(yīng)10tJ,時(shí)。而后重新將體系冷卻到．780C，并在780Cd,心緩慢滴加溶解在40 mL乙醚中的碘(3．8l g，15 mm01)溶液，隨后緩慢自然升至室溫并攪拌過夜。TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完后，向反應(yīng)體系中加入飽和的亞硫酸鈉溶液并繼續(xù)反應(yīng)2d時(shí)，分液漏斗分液，乙醚萃取3次，合并有機(jī)相并用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，砂芯鋪適量硅膠過濾，濃縮得棕色固體粗產(chǎn)物，直接做下一步反應(yīng)。【0【】D20=187．6(c=1．0，CHCl3)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)6(ppm)2．16—2．22(m，2H)，2．282．36(m，2H)，2．93—3．05(m，4H)，5．10(s，2H)，6．63(d，／=8．0 Hz，2H)，7．53(d，／=7．6 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)6(ppm)31．2，37．6，59．7，83．1，119．3，133．1，137．8，146．6，151．O；MS(ESI)助幺502．9([M—H】_)．4)以6，6’芳基取代螺二氫茚二酚的合成方法(2．4b)的合成為例5wt．％Pd／C(2 t001％)!!里!里望2至：竺呈竺9圣dioxane／H 20。800C(母Z3(研Z伯向Schlenk管中加入原料(局一2．3(302 mg，0．6 mm01)、苯硼酸(256 mg，2．1 ret001)、碳酸鉀(290 mg，2．1 mm01)、5 wt．％Pd／C(26 mg，0．0 1 2 mm01)置換三次氮
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成a氨基膦酸酯的研究氣后，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，而后打入1，4一二氧六環(huán)和水的混合溶齊U(v／v=l／1，12 mE)，并在800C下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。等體系冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋并用3 M的稀鹽酸淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相并用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥過濾濃縮后，以乙酸乙酯／石油醚0／15)為洗脫劑經(jīng)硅膠柱層析，得白色固體。陋】D20=一281．3(c=0．9，CHCl3)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)6(ppm)2．35—2．47(m，4H)，3．013．14(m，4H)，5．06(s，2H)，6．92(d，／=7．6 Hz，2H)，7．18(d，／=7．6 Hz，2H)，7．31(t，／=7．2 Hz，2H)，7．38(t，／=7．2 Hz，4H)，7．46(d，／=7．6 Hz，4H)；13C NMR(100 Mnz，CDCl3)6(ppm)31．2，37．6，58．3，117．3，126．8，127．3，128．5，129．2，130．6，132．1，137．5，145．3，149．3；MS(ESI)m／z 403．2(【MH】‘弛5)手性螺環(huán)磷酸的合成方法 以(局1，l’螺二氫茚一7，7’二酚磷酸以(2．Sa)的合成為例_1)POCla二Jt————．pyddine．70oc●’2)H20．”00c(用一2．1 (用2．融Ifi]Schlenk管中加入(局一2．1(152 mg，0．6 mm01)置．換三次氮?dú)夂?，通氮?dú)獗?護(hù)，而后打入吡啶(3．6 mE)，冰浴冷卻到0。C，小心緩慢滴加三氯氧磷(1 10 pL， 1．2 mm01)，加完升到室溫后在70。C下攪拌反應(yīng)4,b時(shí)。將反應(yīng)體系重新冷卻到 00C，沿管壁小心滴加3．6 mL水，加完攪拌數(shù)分鐘后，將體系放到lIOoC下繼續(xù)攪 拌反應(yīng)6小時(shí)。將體系冷卻到室溫后加入適量二氯甲烷稀釋，分液漏斗分液，有 機(jī)相用4 M的稀鹽酸反復(fù)洗滌以除去吡啶，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后經(jīng)硅膠 柱層析(氯甲烷／甲醇為1／20至1／10)，濃縮并用甲苯共沸除水，用高真空油泵抽 干后得泡沫狀白色固體。瞳】D20=346．2(C=0．50，CHCl3)．1H NMR(500 MHz，DMSO—d6)6(ppm)1．76—1．80(m，2H)，2．23—2．27(m，2H)，2．78—2．83(m，2H)，3．043．15(m，2H)，6．93(d，j=7．5 Hz，2H)，7．16(d，／=7．0 Hz，2H)，7．23(t，／=7．5 Hz，2H)；13C NMR(1 25 MHz，DMSOd6)6(ppm)30．5，38．8，59．0，122．3，122．6，128．6，139．3，146．3，146．5；MS(ESI)m／z(【MH】。)：313．1．23
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成u氨基膦酸酯的研究2．4手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成旺．氨基膦酸酯的研究2．4．1反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 2．1手性螺環(huán)磷酸催化劑及溶劑的篩選
／N■一駟 等lla!：／solvent一
P廠N一躲 。，r．．r、t／一ci。堞?！?br />ph2．5s：Ar=H2．6b：Ar=Ph 2．6c：Ar=1naphthyI
2．6d：Ar=4．CI島H4 2．50：Ar=3,5fCF3)2CsH32．5f=Ar=4一biphenyI
entrycatalysttime 01)yield(％)6ee(％r，(局2．甄365562(局2．鈾xylene48：合：合3(局2．a(chǎn)mp。xylene72舳釘4(局2．Sdxylene60乃％5(固2．＆xylene60鉑為6(局2．5fxylene46弱盯7(6)2．Sfxylene46黔塒8(局2．Sftoluene48弱9(局2．Sfhexane48躬加m(局．2．SfEt2048拍乃168。一(句2．貿(mào)xylene46眩盯4Reaction conditions：Catalyst 25(0．005 mm01)，2．27a(O．05 mm01)，2．28_(0．I mm01)，solvent
(0．8 mL)．6 Yield of the isolated producR．‘Determined by chiral HPLC analysis．∥Recoveredcatalyst．實(shí)驗(yàn)之初，我們以肉桂醛和對(duì)甲氧基苯胺衍生的亞胺2．27a(0．05mm01)與亞磷酸二乙酯2．28|(0．Imm01)的加成為模型反應(yīng)。首先根據(jù)6,6’．取代基的螺環(huán)磷酸㈤．2．5疊f的催化效果來選定螺環(huán)磷酸。在催化劑用量為10m01％、0．8ml二甲苯為溶劑、室溫條件下，發(fā)現(xiàn)當(dāng)螺環(huán)磷酸6,6’．位取代基的基團(tuán)不同時(shí)，反應(yīng)的活性和對(duì)映選擇性有很大的不同。發(fā)現(xiàn)當(dāng)取代基為聯(lián)苯的催化劑(R)2．5f的時(shí)候得到了最好的85％的產(chǎn)率和87％的ee值(entry 6，Table 2．1)因此我們選定(局．2．5f為最優(yōu)催化劑。我們還考查了∽．2．5f構(gòu)型的催化劑對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性，結(jié)果發(fā)24
浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第二章手性螺環(huán)磷酸催化不對(duì)稱合成a．氨基膦酸酯的研究現(xiàn)(句2．5f有同樣的催化效果(entry 7)。證明我們的手性磷酸可以方便地獲取不同對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)物。之后我們對(duì)反應(yīng)的溶劑進(jìn)行了篩選，研究發(fā)現(xiàn)，溶劑對(duì)反應(yīng)的活性和對(duì)映選擇性影響顯著。與甲苯、正己烷、乙醚相比，溶劑為二甲苯時(shí)取得最好的產(chǎn)率和最高的eg值，因此我們選定二甲苯作為反應(yīng)的溶劑。接下來我們考查了溫度對(duì)反應(yīng)的活性和對(duì)映選擇性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在．300C的低溫下，ee值并沒有太大的提升(ee為89％)，而反應(yīng)活性卻有很大的降低(產(chǎn)率為20％)，所以我們選定反應(yīng)溫度為室溫。通過篩選，最終我們確定手性螺環(huán)磷酸催化亞胺與亞磷酸二乙酯的反應(yīng)最優(yōu)條件為：亞胺2．270．05mm01)，亞磷酸二乙酯2．28a(0．1mm01)，10％的2．5f為催化劑，0．8ml二甲苯為溶劑，室溫反應(yīng)。為了檢驗(yàn)回收利用的手性螺環(huán)磷酸催化劑是否具有同樣的催化效果，我們把 手性螺環(huán)磷酸(x)2．5f回收提純后，直接用于最優(yōu)條件下的模型反應(yīng)，結(jié)果表明該手性螺環(huán)磷酸可以回收使用(entry 11)。Tabk 2．2親核性亞磷酸酯對(duì)反應(yīng)影響研究P廠一／=N?HON一～R．OR 篆xyJeneLt警P砟Ph／≮OR6 、entrycatalystphosphitetime(h)yield m戶ee m廣1(02．5f2．2h．REt拍85，2．,291盯2∽．2．5f2．28b．R=tPrMO83，2．29mb跖3(02．5f2．2k．RMe鉈98，2．29me鈣4(R)2．5b2．2B■．R=Et軀65．2．29a酪5(R)2．5b2．28b．R=Pr屹 O66，2．29ab舛6(02．5e2．28■．IPEt∞66，2．291傍7(局一2．a(chǎn)mp。2．28b．R_PrM855．2．29mb弘4 Reaction conditions：Catalyst(2．5，0．005 mm01)，227(0．05 ret001)，3(0．1 ret001)，xylene(0．8
mL)．6 Yield of the isolated product．。Determined by chiral HPLC analysis．最后，我們探索了亞磷酸酯的親核性對(duì)反應(yīng)的活性和對(duì)映選擇性的影響，如Table 2．2中所示，我