【正文】 的 N端 ….………. 絲 精 絲 精 ……….…. C端 RNA結(jié)合域 SR蛋白特異的激酶 ? SR 蛋白特異的激酶 （ SR protein kinase ，SRPK） ： SR蛋白激酶是專一作用于 SR蛋白 的激酶 ,使其磷酸化的激酶 。 ? 活性呈周期性變化 。 SR SRP SRPK 1 (中期活性最高 ) 間期 進(jìn)入 M期 SRPK 1 ( SR proteinspecific kinase ) 分解 磷酸化程度最高 核斑完全消失 中期 SR protein 核斑 聚集 RNA剪接起始 RNA剪接 SR proteinp 去組裝 ? 初級(jí) RNA轉(zhuǎn)錄本可被 SR蛋白編輯成多種不同的 mRNA，從而被翻譯成不同的蛋白，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。 (二 )細(xì)胞周期的基因調(diào)控 1. cdc （ celldivisioncycle, cdc genes) 基因與細(xì)胞周期的調(diào)控。 2. 癌基因（ oncogene）與細(xì)胞周期的調(diào)控。 3. 抑癌基因（ suppressor gene / antioncogene）與細(xì)胞周期的調(diào)控。 1. 細(xì)胞分裂周期基因與細(xì)胞周期的調(diào)控 細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖周期的基因 ,這些基因被稱為細(xì)胞分裂周期基因（ cell division cycle gene, cdc gene）。 cdc基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程。 cdc基因的發(fā)現(xiàn) Cdc mutants in yeast ? Yeasts are singlecelled fungi with cell cycles very familiar to ours. ? 2 diff species have been extensively studied. celldivisioncycle (cdc) genes ? Temperaturesensitive mutants can be selected that arrest in Particular phases of the cell cycle when switched to restrictive (high) temps. ? These are called celldivisioncycle (cdc) genes. 2023℃ 3537℃ cdc基因的發(fā)現(xiàn) ? Originally identified as the product of the cdc2 gene of S. pombe (fission yeast) required both for G1 and G2L. Hartwell. ? S. cerevisae (buding yeast) counterpart is CDC28 required only during G1. Both will plement one another P. Nurse. ? Paul Nurse and colleagues used functional plementation of the cdc2 gene to isolate the human homologue/p34(1987) p34cdc2. ? P34cdc2 + p56cdc13 = active. Cdc amp。 MPF plex MPF = cyclin B + Cdk1 (P56cdc13) (p34cdc2) (Yeast) Cdc2 amp。 Cdc28 cdc2和 cdc28都編碼一個(gè) 34kD的蛋白激酶，三者之間有較高同源性。 Cdc2基因的進(jìn)化上的保守性，表明從酵母到人的所有真核細(xì)胞中存在著一個(gè)共同的 M期啟動(dòng)機(jī)制。 癌基因（ oncogene, onc）： 在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤中能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸片段稱癌基因。 癌基因最早發(fā)現(xiàn)于 病毒基因組 ，后來陸續(xù)在動(dòng)物及人的細(xì)胞基因組中也有發(fā)現(xiàn)。 病毒癌基因（ voncogene）： 逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組中存在的一段能促使宿主細(xì)胞發(fā)生癌變或在體外使培養(yǎng)細(xì)胞無限增殖的 DNA序列。 ? 原癌基因 (protooncogene) ： 又稱細(xì)胞癌基因 (Conc) 。存在于正常細(xì)胞基因組中的具有潛在致癌作用的基因。正常情況下不表達(dá)或低水平表達(dá)，是與細(xì)胞增殖調(diào)控有關(guān)的基因，突變后可使細(xì)胞增殖異常。 原癌基因編碼的產(chǎn)物 ? 正常情況下，原癌基因編碼的產(chǎn)物量較少，但卻為細(xì)胞生長、增殖所必須 ? 其編碼的產(chǎn)物主要分四類： ?生長因子 ?生長因子受體 ?信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ?核蛋白 抑癌基因 （ suppressor gene） ：是一類抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因又稱抗癌基因 (antioncogene） 。 作用：抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，和抑制細(xì)胞遷移，因此起負(fù)調(diào)控作用，通常認(rèn)為抑癌基因的突變是 隱性 的。 抑癌基因缺失或變異抗癌功能喪失，導(dǎo)致腫瘤。 Rb基因及 P53基因 Rb基因 即遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)基因，是 1986年第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抑癌基因。 ① 基因定位 : 染色體 13q14。 ② 基因產(chǎn)物 : p105rb, 分布在核中。 ③ 作用： Rb基因在正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中均有抑制細(xì)胞生長的作用。 ④ 作用機(jī)制： Rb基因的磷酸化狀態(tài)是 Rb基因調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和分化的主要形式。 ? 調(diào)節(jié) Rb功能最主要的磷酸化事件在 G1和 S期交界處。 ? 在 G0和 G1期， p105rb以 去磷酸化 狀態(tài)存在，與 E2F結(jié)合， 阻斷 S期所需蛋白 的基因轉(zhuǎn)錄。 ? 當(dāng) p105rb磷酸化，釋放 E2F，基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞進(jìn)入 S期。 蛋白激酶活化 生長因子受體 早反應(yīng)基因 cFos、 cJun 遲反應(yīng)基因 cyclinD、 CDK CDK6 轉(zhuǎn)錄因子 RB磷酸化、失活釋放 E2F cyclinE、 cyclinA、 cyclinB1基因 細(xì)胞周期的啟動(dòng)和運(yùn)行機(jī)制 生長因子 蛋白激酶活化 Rb基因異常與腫瘤 最初，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)，后來在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)該基因的異常。其基因異常多發(fā)生在 13～ 17外顯子上。 在小細(xì)胞肺癌中，異常為 50%，骨肉瘤 47%，乳腺癌 32%。 p53基因 最著名抗癌基因之一。 1988年以前認(rèn)為它是一種癌基因，因可與ras基因協(xié)同轉(zhuǎn)化細(xì)胞。以后發(fā)現(xiàn)具轉(zhuǎn)化作用的實(shí)際上是它的突變型 (mutation type)，而正常的 p53基因（又稱 wild type，野生型），不僅不引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，反而抑制轉(zhuǎn)化 。 1989年確定為 p53是一種抑癌基因。 P53蛋白的作用： ① 基因定位 : 染色體 ② 基因產(chǎn)物 : p53, 分布在核中 ? 野生型 p53蛋白，有強(qiáng)的抑癌作用 ? 野生型 p53蛋白發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用 P53蛋白的作用： 當(dāng) DNA損傷時(shí)： p53蛋白 水平升高 , p53蛋白與 DNA相應(yīng)部位結(jié)合， 激活一系列下游靶基因 的轉(zhuǎn)錄 ,誘導(dǎo)細(xì)胞 ? 停止于 G1 期 ? 細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化 保護(hù)基因組的完整性及抑制腫瘤細(xì)胞的生長等。 P53蛋白的作用： ? Moderate DNA damage activates p53, a transcription factor that stimulates expression of p21cip. This cyclinkinase inhibitor then binds to and inhibits all Cdkcyclin plexes, causing arrest in G1 and G2. ? In response to extensive DNA damage, p53 activates genes that induce apoptosis. （一）細(xì)胞增殖與組織再生 人的一些組織，通過細(xì)胞增殖，補(bǔ)充因分 化而衰老而死亡的細(xì)胞和補(bǔ)充因損傷而死亡的 細(xì)胞。 生理性再生：指在生理過程中，有些細(xì)胞組織不斷老化、消耗，由新生的同種細(xì)胞不斷補(bǔ)充，始終保持著原有的結(jié)構(gòu)和功能。 干細(xì)胞是生理性再生的基礎(chǔ) 。 補(bǔ)償性再生： 肝、腎等高分化組織受到外界損傷等刺激后，可以再生。 G0期細(xì)胞是補(bǔ)償性再生的基礎(chǔ) 。 五、細(xì)胞周期與醫(yī)學(xué) （二）細(xì)胞增殖與腫瘤 腫瘤：人體局部器官組織的細(xì)胞超常增殖所形成的贅生物稱為腫瘤。 腫瘤特點(diǎn)： ①多數(shù)腫瘤細(xì)胞無 R點(diǎn) ②自我分泌生長因子 ③細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制的破壞 ④細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制的破壞 ⑤高增殖比值是腫瘤快速生長的主要原因 1．癌基因與細(xì)胞增殖 癌基因 (oncogene)：是指能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，可使細(xì)胞癌變，也可使體外培養(yǎng)的細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，其編碼的產(chǎn)物促進(jìn)細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 細(xì)胞癌基因 (cellular oncogene) ：將病毒癌基因 (vonc)在正常細(xì)胞基因組中的同源基因稱為細(xì)胞癌基因 (conc)，未活化的 conc被稱為原癌基因。 EGF受體 NGF受體 2．腫瘤的增殖周期特點(diǎn) 在腫瘤組織中也含有三種類型的細(xì)胞群 ? 增殖型細(xì)胞群（ A） ? 暫不增殖細(xì)胞群（ B） ? 不增殖型細(xì)胞群（ C） ?腫瘤細(xì)胞的增殖比率 （ GF） ： GF= A A + B + C ? 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的周期時(shí)間比正常細(xì)胞長 ? 腫瘤快速生長的原因：是其 高增殖比率 3．增殖周期與腫瘤治療 手術(shù)、理療、化療三大類 在化療上應(yīng)用腫瘤細(xì)胞周期的特點(diǎn)。 ⑴ 以增殖細(xì)胞為主的腫瘤 腫瘤細(xì)胞增殖周期長，可以根據(jù)不同腫瘤細(xì)胞的周期時(shí)間，掌握用藥周期，減少化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的損傷。 ⑵ 以暫不增殖細(xì)胞為主的腫瘤 可以用一些因素（如生長因子）誘導(dǎo)其進(jìn)入分裂周期，再用化療藥物治療。 ⑶ 基因治療。