真核細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤-資料下載頁(yè)
2025-08-05 10:40本頁(yè)面
【正文】 Cyclin D1蛋白合成 ↑ 甲狀旁腺腺癌 ▲ 染色體易位 （ Chromosome translocation) Bcl1 t(11:14) (q13:q32)易位 Cyclin D1受 Ig重鏈基因增強(qiáng)子影響 Cyclin D1表達(dá) ↑ 78 【 Cyclin D過(guò)表達(dá)致腫瘤機(jī)制 】 Cyclin D過(guò)表達(dá) + 生長(zhǎng)因子 CDKs瀑布效應(yīng) ↑ 細(xì)胞增殖過(guò)度 易發(fā)生細(xì)胞癌變 ▲ 基因突變 Cyclin D1 T286突變 Cyclin D1泛素化受阻 Cyclin D1↑ 79 B型肝炎病毒 （ hepatitis B virus, HVB） 感染人體后成為導(dǎo)致肝癌的因素之一 ， 有研究發(fā)現(xiàn) ，HVB基因組整合入 cyclinA基因的一個(gè)內(nèi)含子中 ，產(chǎn)生異常 、 過(guò)量表達(dá)的轉(zhuǎn)錄物 。 和正常的cyclinA相比 ， 它 缺少 N端的 “ destruction box”，逃脫了對(duì)它的降解 ， 大量異常的 cyclinA刺激細(xì)胞增殖 。 80 2． CDK和 CKI基因的突變 研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞 CDK的水平一般較高 ，而 CKI基因常見(jiàn)純合性缺失突變 ， 細(xì)胞內(nèi)缺少CKI， 或 CKI抑制 CDK功能的喪失 。 ■ CDK 表達(dá)異常 主要見(jiàn)于 CDK CDK6過(guò)表達(dá)。 CDK4↑+ cyclin D結(jié)合 ↑ CDK4/cyclin D↑ pRb pRb磷酸化 ↑ 細(xì)胞增殖過(guò)度 E2F↑ G1/S過(guò)渡加速 81 細(xì)胞增殖異常 ? CKI的缺失與突變 腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn) CKI（腫瘤抑制基因）表達(dá)不足或突變。 ▲ 【 p16 InK4基因失活原因 】 突變或缺失、染色體易位、 p16 InK4高度甲基化。 【 Mechanism】 p16 InK4基因表達(dá) ↓ CDK4與 cyclin D結(jié)合 ↓ 細(xì)胞周期處在“易于”被啟動(dòng)狀態(tài) 易發(fā)生細(xì)胞癌變 可能 82 【 Mechanism】 p53基因突變 P21cip1轉(zhuǎn)錄 ↓ DNA受損細(xì)胞增殖 ↑ ▲ P21含量減少 （ Deficient expression of Kip/Cip） P21cipl功能 cyclins/CDKs活性 ↓ 細(xì)胞周期速度 ↓ 增殖細(xì)胞核抗原（ PCNA） 阻滯 DNA復(fù)制 83 3． 癌基因和抑癌基因突變 不少癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) Rb或 P53基因 發(fā)生了突變，使 Rb失去了阻斷 mRNA轉(zhuǎn)錄， P53失去了使細(xì)胞休止在 G1后期的功能，造成細(xì)胞周期失控。 84 細(xì)胞周期素與原癌基因： ?與 G0／ G1期轉(zhuǎn)化有關(guān)的原癌基因 有 myc和 ras，它們?cè)谵D(zhuǎn)化細(xì)胞中與 cyclin D共同作用。 ?E2F刺激 cmyc和 cyclin A的表達(dá)。 E2F釋放可以進(jìn)一步增加 cmyc的表達(dá)，誘導(dǎo) cyclin E和 cyclin A。 ?cyclin E— CDK的激活 則依賴于 ras和 myc的共同作用。 ?cmyc表達(dá)增加 可防止 cyclinECDK2滅活 ，允許細(xì)胞在 p27存在的情況下繼續(xù)增殖。 ?cfos高表達(dá)可下調(diào) p27水平 而使 cylcinECDK2復(fù)合物活性增強(qiáng)，促使細(xì)胞增殖。 ?Cmyc與 ras在細(xì)胞內(nèi)共表達(dá)時(shí)可使細(xì)胞內(nèi) p27消失。 85 Defects of DNA checkpoints amp。 tumor Normal Tumor Tumor 86 二、細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤的防治策略 ?抑制 cyclin或 /和 CDK的表達(dá)和活性 ?提高 CKI的表達(dá)和活性 ?修復(fù)有缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn) 87 三 、 細(xì)胞周期與腫瘤的基因治療 1. 抑制 G1期 cyclins的過(guò)度表達(dá) G1期 cyclins反義核酸 （ RNA干擾 ） ， 在體外和裸鼠體內(nèi)都可抑制肺癌的增殖 。 反義 DNA可以與基因結(jié)合而阻止基因的轉(zhuǎn)錄 ， 反義的 RNA可與 mRNA結(jié)合 ， 而抑制其翻譯 ， 都可以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的 。 88 2. 促使腫瘤細(xì)胞表達(dá)正常的 CKIs 有報(bào)道用 正常的 P1 P2 P27基因與腺病毒載體重組 ， 將重組的腺病毒導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞 ， 重組的腺病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)有功能的 P1 P21和 P27蛋白 ， 抑制 CDKs的活性 ， 使腫瘤細(xì)胞停止在 G0～ G1， 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 。 89 3. 抑制 E2F的活性 把 對(duì) E2F有高度親和性的雙鏈 DNA片段導(dǎo)入細(xì)胞， 該 DNA能夠結(jié)合游離狀態(tài)的 E2F生成一種復(fù)合物，復(fù)合物中的 E2F不再與有關(guān)基因的啟動(dòng)子結(jié)合，從而阻斷這些基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞增生。 90 91 91
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