真核細胞周期調(diào)控與腫瘤-資料下載頁
2024-08-14 10:40本頁面
【正文】 Cyclin D1蛋白合成 ↑ 甲狀旁腺腺癌 ▲ 染色體易位 （ Chromosome translocation) Bcl1 t(11:14) (q13:q32)易位 Cyclin D1受 Ig重鏈基因增強子影響 Cyclin D1表達 ↑ 78 【 Cyclin D過表達致腫瘤機制 】 Cyclin D過表達 + 生長因子 CDKs瀑布效應(yīng) ↑ 細胞增殖過度 易發(fā)生細胞癌變 ▲ 基因突變 Cyclin D1 T286突變 Cyclin D1泛素化受阻 Cyclin D1↑ 79 B型肝炎病毒 （ hepatitis B virus, HVB） 感染人體后成為導(dǎo)致肝癌的因素之一 ， 有研究發(fā)現(xiàn) ，HVB基因組整合入 cyclinA基因的一個內(nèi)含子中 ，產(chǎn)生異常 、 過量表達的轉(zhuǎn)錄物 。 和正常的cyclinA相比 ， 它 缺少 N端的 “ destruction box”，逃脫了對它的降解 ， 大量異常的 cyclinA刺激細胞增殖 。 80 2． CDK和 CKI基因的突變 研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞 CDK的水平一般較高 ，而 CKI基因常見純合性缺失突變 ， 細胞內(nèi)缺少CKI， 或 CKI抑制 CDK功能的喪失 。 ■ CDK 表達異常 主要見于 CDK CDK6過表達。 CDK4↑+ cyclin D結(jié)合 ↑ CDK4/cyclin D↑ pRb pRb磷酸化 ↑ 細胞增殖過度 E2F↑ G1/S過渡加速 81 細胞增殖異常 ? CKI的缺失與突變 腫瘤細胞中常見 CKI（腫瘤抑制基因）表達不足或突變。 ▲ 【 p16 InK4基因失活原因 】 突變或缺失、染色體易位、 p16 InK4高度甲基化。 【 Mechanism】 p16 InK4基因表達 ↓ CDK4與 cyclin D結(jié)合 ↓ 細胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài) 易發(fā)生細胞癌變 可能 82 【 Mechanism】 p53基因突變 P21cip1轉(zhuǎn)錄 ↓ DNA受損細胞增殖 ↑ ▲ P21含量減少 （ Deficient expression of Kip/Cip） P21cipl功能 cyclins/CDKs活性 ↓ 細胞周期速度 ↓ 增殖細胞核抗原（ PCNA） 阻滯 DNA復(fù)制 83 3． 癌基因和抑癌基因突變 不少癌細胞中發(fā)現(xiàn) Rb或 P53基因 發(fā)生了突變，使 Rb失去了阻斷 mRNA轉(zhuǎn)錄， P53失去了使細胞休止在 G1后期的功能，造成細胞周期失控。 84 細胞周期素與原癌基因： ?與 G0／ G1期轉(zhuǎn)化有關(guān)的原癌基因 有 myc和 ras，它們在轉(zhuǎn)化細胞中與 cyclin D共同作用。 ?E2F刺激 cmyc和 cyclin A的表達。 E2F釋放可以進一步增加 cmyc的表達，誘導(dǎo) cyclin E和 cyclin A。 ?cyclin E— CDK的激活 則依賴于 ras和 myc的共同作用。 ?cmyc表達增加 可防止 cyclinECDK2滅活 ，允許細胞在 p27存在的情況下繼續(xù)增殖。 ?cfos高表達可下調(diào) p27水平 而使 cylcinECDK2復(fù)合物活性增強，促使細胞增殖。 ?Cmyc與 ras在細胞內(nèi)共表達時可使細胞內(nèi) p27消失。 85 Defects of DNA checkpoints amp。 tumor Normal Tumor Tumor 86 二、細胞周期調(diào)控與腫瘤的防治策略 ?抑制 cyclin或 /和 CDK的表達和活性 ?提高 CKI的表達和活性 ?修復(fù)有缺陷的細胞周期檢查點 87 三 、 細胞周期與腫瘤的基因治療 1. 抑制 G1期 cyclins的過度表達 G1期 cyclins反義核酸 （ RNA干擾 ） ， 在體外和裸鼠體內(nèi)都可抑制肺癌的增殖 。 反義 DNA可以與基因結(jié)合而阻止基因的轉(zhuǎn)錄 ， 反義的 RNA可與 mRNA結(jié)合 ， 而抑制其翻譯 ， 都可以達到抑制腫瘤細胞增殖的目的 。 88 2. 促使腫瘤細胞表達正常的 CKIs 有報道用 正常的 P1 P2 P27基因與腺病毒載體重組 ， 將重組的腺病毒導(dǎo)入腫瘤細胞 ， 重組的腺病毒在腫瘤細胞內(nèi)表達有功能的 P1 P21和 P27蛋白 ， 抑制 CDKs的活性 ， 使腫瘤細胞停止在 G0～ G1， 抑制腫瘤細胞增殖 。 89 3. 抑制 E2F的活性 把 對 E2F有高度親和性的雙鏈 DNA片段導(dǎo)入細胞， 該 DNA能夠結(jié)合游離狀態(tài)的 E2F生成一種復(fù)合物，復(fù)合物中的 E2F不再與有關(guān)基因的啟動子結(jié)合，從而阻斷這些基因的表達，抑制細胞增生。 90 91 91
數(shù)學(xué)相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1