【正文】 引發(fā)等。 a PI3K的結(jié)構(gòu)與功能 PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的引發(fā) PI3K呈異源二聚體結(jié)構(gòu) ， 由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基 （ p85） 和一個(gè)催化亞基（ p110） 組成 。 在未被配體刺激的細(xì)胞中 ， 調(diào)節(jié)亞基將催化亞基維持在一個(gè)低活性狀態(tài)；當(dāng)生長因子受體或其它腳手架蛋白被激活 ， 調(diào)節(jié)亞基便與它們磷酸化的Tyr殘基直接作用 ， 進(jìn)而介導(dǎo)催化 P p85 P P P p110 Ras GTP 信號分子 PIP2 PIP3 亞基的激活 。 p110直接與被激活了的 Ras蛋白 （ 也能被信號分子的直接刺激所誘導(dǎo) ）作用 ， 更進(jìn)一步地刺激 PI3K的活性 ， 從而實(shí)現(xiàn)信號的放大 。 活化了的 PI3K將質(zhì)膜脂雙層上的磷脂酰肌醇 4,5二磷酸酯 PIP2轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇 3,4,5三磷酸酯 PIP3 。 受體 2H PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 含有血小板 /白細(xì)胞 C激酶底物同源 （ PH） 功能域的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 ， 可通過與 PIP3的直接結(jié)合而在 PI3K處積累 。 例如 ， 蛋白質(zhì)絲氨酸 /蘇氨酸激酶 Akt（ 蛋白激酶 B， PKB） 和磷酸肌醇依賴型的激酶 1（ PDK1） ， 與膜上的 PIP3結(jié)合后 ， 兩者相互靠近 ， 便于 Akt被 PDK1磷酸化 。 這一磷酸化作用刺激了 Akt的 催化活性 ， 導(dǎo)致其下游其它蛋白質(zhì)的級聯(lián)磷酸化反應(yīng) ， 進(jìn)而影響細(xì)胞生長 、 循環(huán) 、 生存。 b PIP3廣泛的生理功能 由 Akt介導(dǎo)的生理效應(yīng) 磷酸化抑制叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子 FKHRL1 大多數(shù)已知的 Akt的靶蛋白都能在磷酸化后被抑制：叉頭樣的轉(zhuǎn)錄因子 1（ FKHRL1） 被 Akt磷酸化之后 ， 便形成了一個(gè)與1433蛋白家族結(jié)合的位點(diǎn) ， 兩者的復(fù)合物留在細(xì)胞質(zhì)中 ， 阻斷在正常情況下由FKHRL1激活的基因 轉(zhuǎn)錄。 由 Akt介導(dǎo)的生理效應(yīng) 磷酸化抑制凋亡誘導(dǎo)蛋白 Bad 凋亡誘導(dǎo)蛋白 Bad被 Akt磷酸化后 ，同樣形成一個(gè)與1433蛋白家族結(jié)合的位點(diǎn) ， 從而阻止 Bad與 Bcl2家族的成員 Bcl2和 BclXL結(jié)合 ， 這就將兩者釋放進(jìn)入細(xì)胞生存的響應(yīng)過程中 。 由 Akt介導(dǎo)的生理效應(yīng) 磷酸化抑制糖原合成酶 GSK3 GSK3在非轉(zhuǎn)導(dǎo)性細(xì)胞中具有組成型活性 ，能磷酸化很多蛋白質(zhì)（ 包括糖原合成酶 、cMyc、 周期素 D） ，以保持它們的無活狀態(tài)或者促進(jìn)它們的降解 。 GSK3被 Akt磷酸化后 ， 酶活性受到抑制 ， 導(dǎo)致那些在正常情況下被 GSK3阻遏的 途徑重新打開。 由 PDK1介導(dǎo)的生理效應(yīng) PDK1除了能激活 Akt外 ， 還能平行磷酸化和激活其它的蛋白激酶 ， 包括 p70S6K激酶 、 細(xì)胞因子非依賴型生存激酶 （ CISK） 、 蛋白激酶 PKCx等 。 p70S6K通過激活多種特殊蛋白質(zhì)的翻譯而對細(xì)胞生長起作用； CISK與其同類伙伴 Akt相似介導(dǎo)細(xì)胞的生存途徑； PKCx則 參與許多細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。 被 PIP3激活的其它蛋白 其它含有 PH功能域且能被 PIP3激活的蛋白質(zhì)還包括： Rac和 ADP核苷化因子 （ ARF6） 中的 GDP/ GTP交換因子 、 布魯頓酪氨酸激酶 （ Btk） 、 Tec家族中的蛋白酪氨酸激酶 。其中 ， Rac和 ARF6均與肌動蛋白的多聚化的關(guān)系 密切。 2H PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 降解 PIP3可以終止 PI3K介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ， 這一過程至少由兩種 不同類型的磷酸酶負(fù)責(zé)： c PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的負(fù)控制 含有 SH2功能域的磷酸酶 SHIP1和 SHIP2能脫去肌醇環(huán) 5位 上的磷酸基團(tuán) ， 形成 磷脂酰肌醇 3,4二磷酸酯 PIP2。 雖然這一脫磷酸化反應(yīng)削弱了一些 PI3K下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ， 但 PIP2也能介導(dǎo) PI3K依賴型的應(yīng)答反應(yīng) 。 SHIP2缺失會導(dǎo)致細(xì)胞對胰島素敏感性的大幅度上升 ， 說明該酶 對調(diào)控胰島素的下游 PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑非常重要。 磷酸酶 PTEN能脫去肌醇環(huán) 3位 上的磷酸基團(tuán) ， 形成 磷脂酰肌醇 4,5二磷酸酯 PIP2。 PTEN功能 的 缺失會使 PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑脫離控制 地持續(xù)進(jìn)行，因而能促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。 2 I 細(xì)胞分裂素 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細(xì)胞分裂素 是一種必需的植物激素 ， 控制著細(xì)胞分裂 、 發(fā)芽啟動 、 根葉分化 、 壓力耐受 、 組織衰老 、 葉綠體生物合成等眾多生理過程 。 細(xì)胞分裂素 又是植物發(fā)育的主要調(diào)控因子 ， 具有顯著的可塑性和靈活性 ， 因此使得植物對其周圍環(huán)境的響應(yīng)更加敏感和迅速 。 近年來 ，植物中 細(xì)胞分裂素 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究引起了人 們的重視。 2 I 細(xì)胞分裂素 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 在 擬南芥菜 （ Arabidopsis） 的 細(xì)胞分裂素 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中 ， 雜合型的組氨酸蛋白激酶 AHK作為細(xì)胞分裂素的受體 ， 組氨酸磷酸轉(zhuǎn)移蛋白 APH則負(fù)責(zé)將信號從 AHK傳遞到核內(nèi)應(yīng)答調(diào)控因子 ARR上 ， 進(jìn)而激活或者阻遏相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄 。 玉米中也發(fā)現(xiàn)了相似的組份 ， 因此細(xì)胞 分裂素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在植物中具有相當(dāng)?shù)谋Ｊ匦浴? a 細(xì)胞分裂素 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的工作原理 細(xì)胞分裂素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 有四個(gè)主要的步驟： （ 1） AHK感應(yīng)信號分子； （ 2） APH轉(zhuǎn)位核內(nèi)； （ 3） ARR激活轉(zhuǎn)錄； （ 4） 細(xì)胞分裂素 誘 導(dǎo) ARR基因表達(dá)產(chǎn)物的反饋抑制。 細(xì)胞分裂素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程 細(xì)胞膜上多重組氨酸蛋白激酶 AHK型 受體感應(yīng) 細(xì)胞分裂素 信號 。 與信號分子結(jié)合后 ， AHK便使 APH磷酸化； 激活了的APH從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到核內(nèi) ， 與隱藏在核內(nèi)的 ARR或其復(fù)合物相互作用 ， 并將磷酸基團(tuán)移交給 B型 ARR的接受功能域 ， 使得 B型 ARR從阻遏物中釋放出來 ， 進(jìn)而作用于相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件上；APH重返細(xì)胞質(zhì) ， 并在那里脫掉磷酸基團(tuán) 。 在細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)下新表達(dá)出來的A型 ARR（ ARR4ARR7） 則形成反饋抑制回路 。 RD： 響應(yīng)功能域； BD：DNA結(jié)合功能域； AD： 轉(zhuǎn)錄激活功能 域； R： 阻遏物。 2 I 細(xì)胞分裂素 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 擬南芥菜 中至少有三個(gè)基因編碼細(xì)胞分裂素受體： AHK4（ 又稱細(xì)胞分裂素響應(yīng)子 1， CER1， WOL） 、 AHK AHK3。 其它的組氨酸蛋白激酶 ， 如細(xì)胞分裂素非依賴型激酶 1（ CKI1） 和激酶 2（ CKI2， 又稱AHK5） ， 在不加外來細(xì)胞分裂素的情況下 ， 也能激活細(xì)胞分裂素的應(yīng)答反應(yīng) 。 CKI1的活性是組成性的 ， 但 AHK AHK AHK4需要胞外 b 細(xì)胞分裂素 受體的結(jié)構(gòu)與功能 細(xì)胞分裂素的激活。 AHK4的功能是直接與細(xì)胞分裂素結(jié)合。 相對 AHK和 ARR來說 ， APH在擬南芥菜中的種類較少 ， 這說明多 種類似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能共享 APH。 2 I 細(xì)胞分裂素 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 核內(nèi)因子 ARR根據(jù)其功能的不同分為 c 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄激活因子 的結(jié)構(gòu)與功能 B型 ARR轉(zhuǎn)錄激活因子 （ ARRARR ARR10） 攜帶 Myb樣的 DNA結(jié)合功能域和谷酰胺豐富的轉(zhuǎn)錄激活功能域 ，它們激活 ARR6基因的轉(zhuǎn)錄 。 ARR1和ARR2的磷酸化可能并不是直接激活作用 而只是消除負(fù)調(diào)控影響而已。 A型 ARR因子 （ ARR ARRARR ARR7） 的功能是抑制轉(zhuǎn)錄 ， 它們介導(dǎo)一個(gè)能控制細(xì)胞分裂素初始應(yīng)答基因 A型和 B型兩類： 短暫誘導(dǎo)的負(fù)反饋系統(tǒng)，致使細(xì)胞重新設(shè)置和或精細(xì)調(diào)整其生理狀態(tài)。 2J 信使系統(tǒng)的偶聯(lián)與啟動 細(xì)胞外信號分子 ， 包括各種生長因子和細(xì)胞因子 ，它們與相應(yīng)的受體結(jié)合 ， 將信號轉(zhuǎn)入胞內(nèi) ， 這類信號分子稱為 第一信使 。 然而在神經(jīng)介質(zhì)及某些激素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中 ， 還會出現(xiàn)小分子環(huán)化核苷酸 ， 如 cGMP、cAMP等 ， 它們或通過與 MAPK作用 ， 或與其它蛋白因子作用 ， 調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄啟動 。 由于這些小分子化合物 在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核中的可移動性，被稱為 第二信使 。 2J 信使系統(tǒng)的偶聯(lián)與啟動 由 cAMP介導(dǎo)的控制基因轉(zhuǎn)錄的 過程如下： a 第二信使分子 cAMP介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控 cAMP激活位于核外側(cè)的 cAMP依 賴型蛋白激酶 PKA； 活化了的 PKA進(jìn)入核內(nèi) ， 在 CRE結(jié)合蛋白 （ CREB） 的絲氨酸殘基上 磷酸化，并激活之； 激活了的 CRE結(jié)合蛋白與靶基因調(diào)控區(qū)的 cAMP應(yīng)答元件 （ CRE） 結(jié) 合，進(jìn)而促進(jìn)這些基因的轉(zhuǎn)錄。 2J 信使系統(tǒng)的偶聯(lián)與啟動 對基因轉(zhuǎn)錄啟動至關(guān)重要的一大批蛋白質(zhì)被裝配成 RNA聚合酶 、一般轉(zhuǎn)錄因子 、 共激活因子 、 共阻遏因子 、 染色質(zhì)重整因子 、 組蛋白乙?；?、 脫乙?；?、 磷酸激酶 、 甲基化酶 ， 這些蛋白質(zhì)存在于所有的真核生物細(xì)胞中 ， 并幫助每個(gè) RNA聚合酶 II 分子啟動基因轉(zhuǎn)錄 。構(gòu)成上述因子和轉(zhuǎn)錄機(jī)器的重要蛋白質(zhì)大約有 200300種 ， 它們的缺失雖然對細(xì)胞和生物個(gè)體是致死性的 ， 但它們本身并不負(fù)責(zé)特定轉(zhuǎn)錄位 b 控制基因表達(dá)的第三信使 點(diǎn)的選擇和調(diào)控。 2J 信使系統(tǒng)的偶聯(lián)與啟動 轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)控依賴于另一類數(shù)量更多的蛋白質(zhì) ， 在哺乳動物中大約有 20223000種 。 這類蛋白質(zhì)均擁有兩個(gè)特征的功能域：一個(gè)是DNA結(jié)合域 ， 另一個(gè)是 轉(zhuǎn)錄激活域 。 它們協(xié)同共激活因子和轉(zhuǎn)錄機(jī)器啟動基因特異性的轉(zhuǎn)錄 ， 因此稱為 轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 ， 從某種意義上來說它們是基因表達(dá)調(diào)控過程中的 第三信使 。 這 20223000種蛋白質(zhì)的結(jié)合使用使得每個(gè)基因都至少對應(yīng)一套特殊的調(diào)控因子 ， 從而保證在合適的時(shí)間 、 合適的地點(diǎn) ， 以合適的蛋白質(zhì)和合適的量對特定基因的轉(zhuǎn)錄 b 控制基因表達(dá)的第三信使 過程進(jìn)行調(diào)控。 第三信使分子的分類 I 組成型活化的核內(nèi)因子 II 條件性調(diào)控型轉(zhuǎn)錄因子 II A 細(xì)胞特異型發(fā)育因子 II B 信號特異型轉(zhuǎn)錄因子 IIA的因子在其表達(dá)時(shí)受到調(diào)控 ， 但在合成后便不受控制 II B 1 甾體激素受體超家族 II B 2 被細(xì)胞內(nèi)源性信號分子激 活的轉(zhuǎn)錄因子 II B 3 由細(xì)胞表面受體與配體相 互作用激活的轉(zhuǎn)錄因子 II B 3 a 存在于核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子 II B 3 b 潛伏于胞質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子 2J 信使系統(tǒng)的偶聯(lián)與啟動 細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的 第一信使 分子以下列四種基本形式激活 c 第一信使與第三信使之間的偶聯(lián) 第三信使 分子（轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子）： 細(xì)胞 內(nèi) 第一信使 激活 內(nèi)源型 因子 細(xì)胞外 第一信使 轉(zhuǎn)導(dǎo)激活 胞質(zhì) 潛伏型因子 細(xì)胞外 第一信使 轉(zhuǎn)導(dǎo)激活 質(zhì)膜結(jié)合型 因子 細(xì)胞外 第一信使 轉(zhuǎn)導(dǎo)激活 胞質(zhì)效應(yīng)型 因子 第一信使激活第三信使的方式 所有的細(xì)胞生命都能正確識別和響應(yīng)環(huán)境中的信號分子，事實(shí)上，細(xì)胞外信號分子種類的增加正好與細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答反應(yīng)的增加相匹配，這是多細(xì)胞生物進(jìn)化的中心環(huán)節(jié)。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 和 基因表達(dá)調(diào)控 這兩個(gè)極為重要和廣泛的研究領(lǐng)域目前已合并在一起，并成為發(fā)育生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)的關(guān)鍵命題。