驅(qū)動(dòng)突變與惡性腫瘤的診斷與治療-資料下載頁
2025-01-08 07:25本頁面
【正文】 腫瘤有可能越來越多地依據(jù)共同“分子分型”，采取同一靶向治療模式 Driver mutations in other tumors 不同瘤種的共同“分子分型” Enough？ ? 仍有 30%左右存在 EGFR敏感突變的 NSCLC患者 TKIs無效 —— 正確認(rèn)識(shí)多重驅(qū)動(dòng)突變，聯(lián)合靶向治療？ ? 藥物敏感的腫瘤初始對(duì)靶向藥物治療有效，但大多在 612月內(nèi)出現(xiàn)治療抵抗 ? 耐藥后驅(qū)動(dòng)基因圖譜發(fā)生了變化，且這種變化在靶向治療的同時(shí)不斷演變。更多的實(shí)驗(yàn)認(rèn)為這種變化是靶向治療后基因篩選的結(jié)果 Cheng et al, Nature Med 2022 Patients with the same Diagnosis amp。Clinical Features Heterogeneity of tumor Patients with same diagnosis, but different Molecular Profiles 不同個(gè)體之間的異質(zhì)性 同一個(gè)體，同一腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性 Problems and Challenge : Oncogenic change during the treatment ? 在腫瘤不斷進(jìn)展或接受治療過程中，面對(duì)各種選擇壓力，原先在腫瘤發(fā)生發(fā)展中占主導(dǎo)地位的驅(qū)動(dòng)突變“讓位”于新的驅(qū)動(dòng)突變 ? 在靶向治療過程中，原先以很小比例存在的突變在治療篩選過程中成為優(yōu)勢突變 Problems and Challenge : Oncogenic change during the treatment ? 針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變研制的分子靶向藥物在晚期 NSCLC 治療方面已經(jīng)顯現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢 。 ? 表皮生長因子受體 (EGFR)敏感突變的患者，可從 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 (EGFRTKI)治療中獲得更好的療效，但幾乎所有患者遲早均要發(fā)生 EGFRTKI獲得性耐藥，中位無進(jìn)展時(shí)間只有 8~12個(gè)月 ? 當(dāng)靶向治療后出現(xiàn)耐藥時(shí)，臨床上面臨眾多治療困惑，也是當(dāng)今肺癌個(gè)體化治療的研究熱點(diǎn)之一 Problems and Challengeresistance Problems and Challenge Second mutations and emerge of new driver mutations EGFR T790M ? EGFR野生型：外顯子 20中第 790個(gè)氨基酸位點(diǎn)是蘇氨酸（ T） ? EGFR突變型：蘇氨酸中第二個(gè)堿基由 C突變?yōu)?T ? T790突變： 790位點(diǎn)蘇氨酸被甲硫氨酸（ G）替代 ? T790突變改變了 ATP的親和性，導(dǎo)致 EGFRTKI不能有效阻斷信號(hào)產(chǎn)生耐藥 女性， 75歲 , 非吸煙，腺癌 2022年 10月，診斷為肺腺癌 IV期（骨，腦）開始吉非替尼治療 ? Tissue: EGFR Exon 19 del 15bp + ? Serum: EGFR Exon 19 del 15bp + 2022年 9月 ,肺部病灶進(jìn)展 ? Serum: EGFR Exon 19 del 15bp + and T790M + ? Plasma: TS mRNA low level 吉非替尼 +水飛薊素 840mg/day (280mg po tid) +培美曲塞 2022年 11月， PR ? Serum: EGFR Exon 19 del 15bp and T790M 202209 202211 After EGFR TKIs resistance…… ? 在人類 H3255NSCLC細(xì)胞株 (攜帶 EGFR L858R，但無 BRAF V600E，對(duì)厄洛替尼敏感 )中， BRAF V600E的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生 ? BRAF V600E介導(dǎo)的厄洛替尼耐藥可通過 BRAF抑制劑Vemurafenib逆轉(zhuǎn) 結(jié)論： ? EGFR突變 NSCLC可 包含額外 BRAF致癌驅(qū)動(dòng)突變 且 在治療前發(fā)生率低 ? EGFR TKI治療可以導(dǎo)致 BRAF V600E表達(dá)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增，產(chǎn)生獲得性EGFR TKI耐藥，而 BRAF抑制劑治療后可逆轉(zhuǎn) 突變率 治療前 EGFRL858R 95% BRAF V600E ～ 6% 獲得耐藥性后 EGFR T790M ～ 14% BRAF V600E 60% 10倍 Blakely CB, et al. 2022 ASCO Abstract 11004. 收集 EGFRTKI治療前及 EGFRTKI耐藥后的 FFPE標(biāo)本，使用 NGS迚行 398個(gè)腫瘤相關(guān)基因的外顯子測序 Problems and Challenge Emerge of new driver mutations ? 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)少見驅(qū)動(dòng)突變 ? 某些在腫瘤發(fā)展晚期階段如轉(zhuǎn)移，發(fā)揮生物學(xué)功能的驅(qū)動(dòng)突變不易被發(fā)現(xiàn)，要求臨床擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究 ? 由于腫瘤異質(zhì)性的存在，不同研究發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)突變重疊比例較低 Problems and Challenge ? 治療前后腫瘤組織驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)將可能發(fā)生明顯變化，重復(fù)多次基因檢測對(duì)二線后治療變得尤為重要 ? 以驅(qū)動(dòng)基因分型進(jìn)行個(gè)體化靶向治療仍然是 研究熱點(diǎn)關(guān)注，幾個(gè)常見驅(qū)動(dòng)基因的研究已經(jīng)比較深入，開始探索罕見的驅(qū)動(dòng)基因，哪些人能夠獲益？怎么來找到這種病人？可能這是我們在未來幾年中需要回答的問題 ? 合適的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行研究 Problems and Challenge 血清血漿分子生物標(biāo)志物的探索 血漿 VeriStrat與 EGFR TKIs療效 OS PFS Carbone, et al. Jouranl of Thoracic Oncol. 2022。7:16531660 從血漿 DNA檢測 EGFR活化突變作為 FASTACT2研究中有利的生存預(yù)測標(biāo)志物 從血漿 DNA檢測 EGFR活化突變作為 FASTACT2研究中有利的生存預(yù)測標(biāo)志物 從血漿 DNA檢測 EGFR活化突變作為 FASTACT2研究中有利的生存預(yù)測標(biāo)志物 ? Panomics: genomics, proteomics, epigenomics, etc
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