【正文】 D1S1 65l處的多點 I OI)值為 ，兩點非參數 LOI)值為 位于 I)1$547與 D1$346之間 。 Barlett等 (2022)用后驗概率連鎖 (posterior probability linkage PPI )也得出 l(t23一 q24區(qū)域與孤獨癥有 明顯連鎖 。 ? Autism 孤獨癥譜系 — 美國 患病率在 1‰ ～ 2‰ 。 ? AUTsl0、 l2 分別位于 7號染色體的長臂 (7q36)與 2l號染色體的 21pl3一 q1l區(qū)域。 Molly等 (2022)對 34個除有一名孤獨癥患者外 .還有～孤獨癥或孤獨癥譜系疾病親屬、且二者均有退行性病史的家系進行了金基因組分析，發(fā)現 7q35一 q36與孤獨癥 有明顯連鎖， 在 I)7S483附近得到非參數 I OD值為 ，最大多點 I OD 值為 。此外 .此表型亞群與 21p13一 ql1也呈現連鎖 .在 21pl3一 ql1區(qū)域的D21S1437位點非參數 LOD值為 LOD值為 3. ? AUTSt3 位于 l2號染色體的長臂 (12q14)區(qū)域。 Ma等 (2022)在對有 6 名孤獨癥患者的 26個家系的研究中 孤獨癥連鎖， 在 rslt45442處得到多點非參數 LOD值為 。當用僅有男性患者的家系分析時， LOD值增至 ，表明性別與患病之問存有特定關系。 ? AUTS14 位于 l6號染色體的短臂 ()區(qū)域。 Weiss等 (2022)在對 7j1個孤獨癥家系拷貝數變異 (copy nunJ~er variations CNV)研究中發(fā)現 7個來自不同家系 (At~lism Geic Resource Ex—change AGRE)的患兒 有缺失或重迭 ，其中麗個患兒的改變是遺傳自父母。通過一系列研究，最終將這個缺失和重迭區(qū)域定位于 l ，并且發(fā)現 1% 的孤獨癥 .與此位點關聯(lián) l、： 。 Marshall等 (2022)通過基因芯片技術在 127個孤獨癥譜系疾病家系中發(fā)現 189(44 )個家系有 277個不平衡 CNV，而這些 CNV并沒有出現在正常人中。雖然 大部分 CNV是遺傳自患音父母，但其中 27個為新改變 。4名忠哲在 l6pl CNV 在對照組未出現。 ? AU39。TSI5位于 7號染色體的長臂 (7q35一 q36)區(qū)域。 Alarcon等一 o 9年，對 l 2個家系進行了孤獨癥三個亞型的分類 .包括：“說第一個字的年齡”、“說 一句短語的年齡”、“承復與刻扳行為”，并 n進行了非參數多極連鎖分析 .結果顯示“說第一個字的年齡”與 7q35一 q36相連鎖 .并認為在孤獨癥“說第一個字的年齡” Autism 孤獨癥譜系 — 診斷主觀（ 患病率 3～ 4/萬深圳高達 %。 ） ? 、“ 說第一句短語的年齡”與 7 c1牛 f1連鎖 “。后來征 2022年又增加丁樣本最，仍然重復出了上述結果。 ? 5 AU I39。SX1 位于 X染包體的短臂 (Xpl 3)區(qū)域。 Auranen等 (2022)對 38個芬蘭孤獨癥潞系疾病家系進行了兩階段基因組掃描，發(fā)現了 多個連鎖位點 .包括 ( 3q、 7q、 X{t。其中最大多點 I O1)值： DXS7132附近，為 。一 Shao等 (2022)進行的孤獨癥兩階段基因組掃描同樣得到多個易感位 篡，分別在 r{、 1j、 19千 11 X染色 。其 }I X染色體 I1)XS6789位點的懿夫多點 I』 )I) 人 i 。， 6 AUTSX2 位于 染包 的題臂 ()區(qū)域。 Fomas等 (1999)報道了 8名在 缺失的女性，其中有 3人表現為孤獨癥。怍醬提出了一系列假說，包括： X染色怍鈍化、單倍制量不足以及鑲嵌現象，用以 解釋為什么只有某些女性的單條染色體缺失會表現出孤獨癥 。 ? AUTSX3 位于 X染色體的長臂的 Xq28區(qū)域。 I aI39。ll等 (2022)和 Carney等 (2022)分別在孤獨癥病例中發(fā)現了 MECP2基因的突變 ，此基因位于 Xq28處 L”’“ 。其中， Carney等 (2022)在 69名女性孤獨癥患者中發(fā)現了其中的 2人有兩個位于 MECP2基因中的不同的新發(fā)突變。 ? 我們將全基因組關聯(lián)分析 (Whole GenomeAssociation Study)與 DNA 混合分析 (I) A pooling)兩種方法相結合，對山東地區(qū) 38家孤獨癥患者核心家系進行研究發(fā)現 D7S5l3()與孤獨癥相關聯(lián)，此位點與孤獨癥的關聯(lián)迄今在國內外均無報道，此發(fā)現有助于在其附近尋找孤獨癥的易感基因。上述方法對其他多基因遺傳性疾病的研究，如：原發(fā)性高血壓、精神分裂癥等的研究同樣取得了好結果 . 孤獨癥 全基因組芯片唯一適宜 ? 孤獨癥易感基因 2q區(qū)域 (A I、 US5)， l7q區(qū)域(AUTS6)， l7q3l區(qū)域 (AUTS9)， 7q36區(qū)域 (AUTS10)， 17q21區(qū)域 (AU FS7)， 7q35一 q36區(qū)域 (AU FS15)， (AUTSX2)， Xql3區(qū)域(AUTSX1)， 全基因組芯片的技術局限性 ? 同源性平衡易位檢測較差，主要在少數淋巴瘤罕稀少同源性平衡易位 進一步增高密度解決。 ? 點突變檢測豐度仍然欠缺，主要在少數未知的罕稀少突變發(fā)現較差 —配合基因測序解決。 MR兒童智力發(fā)育障礙 — 出生即應檢測基因 ? 有些先天性代謝異常病，例如苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、組氨酸血癥，半乳糖血癥、先天性甲狀腺功能低下癥（克汀?。┑龋裟茉谛律鷥浩谧鞒鲈\斷及時治療，多數病兒智力可免受損害或病情得到控制 ? 苯丙酮尿癥、克汀病生后 3個月作出診斷及時治療，多數智力可以恢復正常，超過 6個月治療，幾乎不可避免地智力受到損害，如果 3～ 4歲以后再治療，病孩的身體發(fā)育亦有困難，難于治療的程度，智力障礙很嚴重。 ? 正常人的平均智商為 100。當一個兒童的智商為 100時表示智力正常，假如一個兒章的智商在 70分以下，他的智力就被稱為“顯著低于”平均水平（簡化為“智商低于 70分”）。智商低于 70分的兒童，在 100個同齡兒童中僅有兩個。 ? 輕度 MR多用智力測驗，重度以上 MR依靠行為評定量表，兩種方法對同一例難于配合同時使用，導致 MR兒童智力發(fā)育障礙發(fā)病率如孤獨癥一樣在 2%1/萬之間 MR兒童智力發(fā)育障礙 發(fā)病率一般不超過 2%。 ? 智力低下的發(fā)病原因，大致可分為單基因遺傳病、多基因遺傳病、染色體異常及原因不明四種情況。染色體畸變引起的智力低下約占 15%～ 30%，單基因遺傳病引起的智力低下約占 5%，由多基因遺傳和環(huán)境因素（神經系統(tǒng)感染，藥物濫用，或腦損傷。 ）引起的智力低下約占 50%以上。 ? 單基因遺傳病，遺傳加 CUL4B基因突變， 重度發(fā)病 ? 染色體異常，如唐氏綜合征，其次如脆性 X綜合征Ｘ連鎖遺傳，男性發(fā)病，女性雜合子不完全顯性輕度發(fā)病 ? 多基因遺傳 ，分為器官性和非器官性，加上環(huán)境因素占所有 MR的 50% ? 27個非綜合征型 MR基因被確定 ,其中 23種是 X染色體連鎖致病基因 ,其余的 4個基因中 ,RSS1 CRBN和CC2D1A為常染色體隱性遺傳基因 ,只有CDKL3(cyclindependent kinaselike 3)是與非綜合征型 MR相關的常染色體顯性遺傳基因 , 智力低下的遺傳成因 染色體畸變，單基因突變，多基因遺傳，線粒體基因突變，新病因染色體端部的 DNA排列發(fā)生異常重組 ? 染色體數目畸變 常染色體數目畸變和性染色體數目畸變。 21三體綜合征完全型〔核型為47， XX(XY)+21〕、嵌合型〔核型為 47，XX(XY)+21/46， XX(XY)〕和易位型〔核型為46， XX(XY)， 14， +t(14q； 21q)〕三種類型。完全型 21三體綜合征病情嚴重， IQ值在 2035之間，適應性行為存在嚴重缺陷。嵌合型根據細胞異?？寺∷急壤笮?，智力低下的程度可有所不同， IQ值在 3570之間。易位型雖然染色體總數正常，但少了一條正常的14號染色體，多了一條由 14和 21號染色體長臂組成的易位大染色體，實際上等于多了一條 21號染色體，其智力低下的程度類似于完全型 21三體綜合征。除 21三體綜合征外， 13三體綜合征、 18三體綜合征等 C組、 D組、 E組染色體數目增多都可引起嚴重的智力低下，且 D組、 E組染色體體積大，攜帶基因數目多，增加一條會導致多發(fā)畸形，故患兒存活時 ? 性染色體數目畸變是指人類的性染色體數目異常引起，這類病的共同特征是性發(fā)育不全或智力發(fā)育障礙。如先天性卵巢發(fā)育不全綜合征 (核型為 45， X或 46， XX/45， X)，先天性睪丸發(fā)育不全綜合征 (核型為 47，XXY或 46， XY/47， XXY)，超雌綜合征 (核型為 47， XXX)，超雄綜合征 (核型 47， XYY)等等都有輕度的智力低下、人格異常等癥狀。 MR兒童智力發(fā)育障礙 — 遺傳方式 ? 染色體結構畸變 分為常染色體結構畸變和性染色體結構畸變。 ? 貓叫綜合征，為第五號常染色體短臂部分缺失所致，核型為 46， XX(XY)， del(5)(p15)。 IQ值在 20左右，性染色體結構畸變核型可表示為 46， fraX(q27q28)，影響大腦的皮質和邊緣系統(tǒng)發(fā)育，男性患病率 1/1250 ? 女性攜帶者有輕度智力低下 。另先天性卵巢發(fā)育不全綜合征也可因染色體結構畸變引起，核型有 46， XXp、 46， XXq等。 ? 倒位攜帶者和平衡易位攜帶者， 106對夫妻中就有一方為攜帶者發(fā)生率為 % ? 單基因突變 常染色體隱性遺傳，苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、黑朦性白癡、精氨酸血癥、粘多糖累積癥Ⅱ 型、部分白化病等。 ? 常染色體顯性遺傳，慢性進行性舞蹈癥、結節(jié)硬化癥、強直性肌萎縮等都有智力低下的特征。遺傳性舞蹈癥常于 3045歲時緩慢起病，患者有大腦基底神經節(jié)的變性，為進行性加重的舞蹈樣不自主運動和智能障礙。 ? X連鎖隱性遺傳，自殘綜合征、眼腦腎綜合征等 ? )X連鎖顯性遺傳，口面指綜合征、色素失禁癥等有明顯的智力低下 ? 多基因遺傳病受遺傳和環(huán)境雙重因素的影響，智力低下的程度有很大不同，智商水平可在 3080之間， ? 線粒體基因突變，肌陣攣性 癲癇 伴碎紅纖維病，線粒體肌病腦病伴乳酸中毒及腦卒中樣發(fā)作綜合征，慢性進行性眼外肌麻痹、神經病伴共濟失調和視網膜色素變性等病智力低下。新病因染色體端部的 DNA排列發(fā)生異常重組 智力低下的再發(fā)風險 群體發(fā)病率 ? 40歲以上正常人生育患兒的比例明顯升高(1∶ 501∶ 100) ? 智力低下平衡易位攜帶者患者的子女將有50%的患病可能。 ? 單基因突變引起智力低下的再發(fā)風險 常染色體隱性遺傳（ 隱性純合子）再發(fā)風險是 1/4表型正常的子代是攜帶者的概率是 2/3；一方患病，另一方正常，子代再發(fā)風險是 0，但都是攜帶者；若夫婦一方患病，另一方是攜帶者，子代再發(fā)風險是 1/2。 ? (2)常染色體顯性遺傳雜合子，一方患病，子代每胎的再發(fā)風險都是 1/2。若夫妻雙方都患病，子代的再發(fā)風險為 3/4。夫妻都正常，子代再發(fā)風險為 0。但要注意不規(guī)則顯性遺傳及延遲性顯性遺傳的情 ? ， ? X連鎖隱性遺傳男性發(fā)病率高于女性，女性患者都是隱性純合子，男性患者是半合子。若夫患病，妻正常，兒女再發(fā)風險是 0，女兒都是攜帶者；若夫正常，妻患病，兒子再發(fā)風險是 1，女兒都是攜帶者；若夫正常，妻為雜合子，兒子再發(fā)風險是 1/2，女兒表型正常，但有 1/2的可能是攜帶者；若夫患病，妻為雜合子，兒女再發(fā)風險都是 1/2。 ? X連鎖顯性遺傳此類遺傳方式的疾病女性發(fā)病率高于男性，男患者的所有女兒都是患者，兒子正常，女患者的兒女各有 1/2的發(fā)病風 ? 多基因遺傳病的再發(fā)風險比單基因病復雜，群體發(fā)病率、親屬等級、已有患病人數、遺傳度、病情輕重等因素， ? 線粒體遺傳病的主要特征為母系遺傳，若父患病，母正常，子女均正常；若父正常，母患病，子女均有患病可能。 MR:智力發(fā)育障礙類型和臨床檢查 ? 廣義 MR：自閉癥型 —輕中重 ? Angelman syndrome (Type 1) 智力和發(fā)育遲緩安格爾曼綜合癥，智力和發(fā)育遲緩，睡眠障礙，癲癇發(fā)作 ,拍手 ,微笑 ? Alpha thalassemia mental retardation (OS) α型地中海貧血精神發(fā)育遲滯綜合征 ? Syndrome魯賓斯坦綜合征 :智力和運動發(fā)育遲緩 ,拇指與 ? Autism， Xlinked， susceptibility to， 2 自閉癥、 X連鎖、易感性相關 ? Xlinked mental retardation21 X連鎖的精神發(fā)育遲滯 21型 ? Xlinked mental retardation54/ lissencephaly / ambiguous genitalia X連鎖的智力缺陷 54型、 X連鎖的無腦回伴隨不明生殖器綜合征、 X連鎖的嬰兒性痙攣 ? Xlinked mental