【正文】 和抑制作用 腎、血小板 轉(zhuǎn)化生長因子 β（ TGFβ） 類似于 EGF 轉(zhuǎn)化細胞或腫瘤細胞的條件培養(yǎng)基 轉(zhuǎn)化生長因子 α（ TGFα） 促進間充質(zhì)及膠質(zhì)細胞生長 血小板 血小板衍生生長因子（ PDGF） 對交感及某些感覺神經(jīng)原有營養(yǎng)作用 鼠唾液腺 神經(jīng)生長因子（ NGF） 刺激 T細胞生長 條件培養(yǎng)基 白細胞介素 2（ IL2） 刺激 T細胞生成白介素 2 條件培養(yǎng)基 白細胞介素 1（ IL1） 促進多種細胞增殖 各種細胞 成纖維細胞生長因子（ FGFs）（至少 9個家族成員） 調(diào)節(jié)早成紅細胞增殖 腎、尿液 紅細胞生長素 刺激多種上皮和內(nèi)皮細胞生長 鼠唾液腺 上皮生長因子（ EGF） 功能 來源 生長因子 生長因子的分類和功能 目 錄 轉(zhuǎn)化生長因子 β (TGFβ)是一多功能蛋白質(zhì)，可以影響多種細胞的生長，分化、細胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能。 轉(zhuǎn)化生長因子 β包括： TGFβ β2和β3。 TGFβ屬于 TGFβ超家族蛋白。 TGFβ可以結(jié)合到細胞表面的 TGFβ受體結(jié)合而激活其受體。轉(zhuǎn)化生長因子 β受體是絲氨酸 /蘇氨酸激酶受體。其信號傳遞可以通過 SMAD信號通路和 /或 DAXX信號通路。 TGFβ抑制大多數(shù)細胞生長 目 錄 目 錄 腫瘤細胞中常表現(xiàn)為 促進增殖的信號增強 。 （四）癌基因 /生長因子信號轉(zhuǎn)導異常與腫瘤異常增殖相關 1. 癌細胞能分泌更多的生長因子 2. 生長因子受體數(shù)量增多 3. 信號途徑分子異常激活 目 錄 細胞凋亡（ apoptosis） 又稱 程序性細胞死亡（ programmed cell death） ，是一種早期以染色體濃縮，晚期以細胞漿、細胞核裂解，或出現(xiàn)凋亡小體為特征性表現(xiàn)的細胞死亡。 （五）腫瘤細胞異常增殖是細胞凋亡減弱的結(jié)果 腫瘤異常生長是增殖亢進而死亡減少的結(jié)果。 目 錄 （ 一） Bcl2是一種抗凋亡基因 最早發(fā)現(xiàn)多數(shù)非何杰金濾泡狀 B細胞淋巴瘤存在染色體易位（ t（ 14。18）），是原位于 18號染色體的 Bcl2基因被臵于 14號染色體珠蛋白重鏈基因調(diào)控序列的控制下，從而引起 Bcl2高表達，細胞凋亡明顯被抑制。 目 錄 p53表達增高或激活時，可增強 p21轉(zhuǎn)錄，使p21蛋白水平升高。抑制 CKI活性，阻滯 G1/S的過渡，提供 DNA修復充足的時間。 （ 二） p53是一種促凋亡基因 p53還能誘導多種促凋亡蛋白的表達。 p53還可與 Bcl2基因的 5’調(diào)控序列的 p53陰性反應元件 (p53 negative response element, PNRE)相互作用，抑制 Bcl2的表達。 目 錄 ?細胞癌變多步驟、多因素 ?多個不同的癌相關基因的異常激活或失活 ?原癌基因激活和抑癌基因失活同時存在 三、細胞癌變是多基因、多步驟、多因素的復雜過程 多基因協(xié)同假說： 目 錄 ① 從正常上皮細胞到上皮細胞過度增生可能涉及 FAP、MCC基因的突變或缺失； ② 從上皮細胞過度增生到早期腺瘤可能與 DNA低甲基化相關； ③ 從早期腺瘤到中期腺瘤涉及 Kras突變； ④ 從中期腺瘤到晚期腺瘤涉及 DCC基因丟失； ⑤ 從晚期腺瘤到結(jié)、直腸腺癌涉及 p53基因缺失； ⑥ 轉(zhuǎn)移癌還涉及 nm基因的突變、血管生長因子基因表達增高等。 結(jié)、直腸癌發(fā)生發(fā)展的 6個階段相關的基因或因素 目 錄 第四節(jié) 腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 The Invasion and Metastasis of Tumor 目 錄 ?腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)的粘附、結(jié)合。 ?腫瘤細胞外基質(zhì)的蛋白水解酶的降解。 ?腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至被水解的基質(zhì)區(qū)進一步生長、擴散。 腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的 3個過程： 目 錄 一、腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)的粘附是轉(zhuǎn)移的必要條件 一方面，粘附作用對轉(zhuǎn)移起抑制作用； 一方面，粘附是轉(zhuǎn)移的先決條件。 ?細胞粘附分子 (cell adhesion molecules， CAMs)是一類介導細胞 細胞、細胞 細胞外基質(zhì)粘附的跨膜蛋白。 粘附對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移具雙重性： 目 錄 ?整合素家族（ integrin family） ： α6β1與腫瘤的侵襲性有關。 ?免疫球蛋白樣粘附分子超家族（ adhesion molecules of the immunoglobulin super family） ：介導癌轉(zhuǎn)移。 ?選擇素家族（ selectin family） ?鈣依賴粘附素家族（ cadherin family） ：抑制腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。 ?其它家族 ?粘附分子家族： 目 錄 ?細胞外基質(zhì)是癌細胞轉(zhuǎn)移的組織屏障，蛋白水解酶降解這種屏障。 二、細胞外基質(zhì)降解為腫瘤的轉(zhuǎn)移形成通道 ?多種蛋白酶協(xié)同作用，并以級聯(lián)反應的形式促進基質(zhì)降解和細胞轉(zhuǎn)移。 目 錄 ?基質(zhì)金屬蛋白酶（ matrix metalloproteinase, MMPs） 包括：膠原酶（ collagenases）、明膠酶（ gelatinases）、間質(zhì)溶解蛋白等。 （一）基質(zhì)金屬蛋白酶類增強癌細胞的侵襲能力 ?侵襲性惡性腫瘤的 MMPs表達呈高水平。當MMPs的抑制物 TIMPs表達增加時，癌細胞的侵襲能力弱。 目 錄 ?絲氨酸蛋白酶包括 : 纖溶酶、纖溶酶激活劑（ PA）、組織蛋白酶 G和白細胞彈力蛋白酶等。 ? PA有尿激酶型 PA（ urokinasetype PA, uPA）和組織型 PA（ tissuetype PA, tPA）兩型。 ? uPA與腫瘤轉(zhuǎn)移有關 , 活性受其抑制劑（ PAI）調(diào)節(jié)。 （二）絲氨酸蛋白酶 uPA與腫瘤轉(zhuǎn)移間密切相關 目 錄 ?半胱氨酸蛋白酶包括：組織蛋白酶 B、 H、 L等。 ?腫瘤組織中 組織蛋白酶 B（ cathepsin B, CB） 通過催化肽鍵水解，促使 肺癌擴散、轉(zhuǎn)移 。 （三）半胱氨酸蛋白酶 CB增強細胞轉(zhuǎn)移能力 目 錄 ?組織蛋白酶 D（ cathepsinD, CD） 屬天冬氨酸蛋白酶類，通常只存在于溶酶體中。 ? CD的主要作用： （四）天冬氨酸蛋白酶 CD降解細胞外基質(zhì)和基底膜 ?降解細胞外基質(zhì)和基底膜，并可激活其它蛋白酶，進而 促進轉(zhuǎn)移 。 ?CD也常作為 預后判斷的標志物 ，表達高則預后差。 目 錄 三、腫瘤細胞運動是轉(zhuǎn)移的基本條件 鼠淋巴瘤(RAW117H10) 鼠肝竇內(nèi)皮細胞 200 C3b樣因子 旁分泌型 產(chǎn)生細胞通過 G蛋白發(fā)揮作用 人惡性黑色素瘤（ A2058） 125 自趨化素(autotoxin，ATX） 人纖維肉瘤（ HT1080） 大鼠乳腺癌（ MTLn3） 產(chǎn)生細胞通過 G蛋白及磷脂酶 C（ PLC）發(fā)揮作用 鼠惡性黑色素瘤 (B16－ F1) 55 自分泌運動因子(autocrine motitily factor， AMF) 自分泌型 靶細胞及作用 產(chǎn)生細胞 分子量 /kD 運動因子 類型 目 錄 ? ras系統(tǒng)包括 Nras、 Kras和 Hras ? ras活化不僅能使許多細胞癌變，同時還能使癌細胞具有轉(zhuǎn)移的活性。 四、有多個基因與轉(zhuǎn)移相關 （一）很多癌基因具有誘發(fā)或促進癌細胞轉(zhuǎn)移的潛能 腫瘤轉(zhuǎn)移基因包括 ras、 myc、 mos、 raf、fes、 erbB2等。 例如： 目 錄 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因有 nm2 WDNM WDNMTimp Ecad、 MHCH2K、 Kiss1等。 （二）某些基因具有抑制癌細胞轉(zhuǎn)移的能力 ? nm23基因有兩種，即 nm23H1和 nm23H2。 ? nm23H1的作用是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，而 nm23H2可能與肺癌的分化程度相關。 例如： 目 錄 結(jié)直腸癌 負相關 ECad NIH3T3 負相關 TIMP1 黑色素瘤 負相關 nm23 人乳腺癌 負相關 人結(jié)腸癌 正相關 PLM59 淋巴細胞癌 正相關 Tiam1 人乳腺癌、結(jié)直腸癌 正相關 CD44 人食管癌、直腸癌等 正相關 突變型 DCC 人乳腺癌、肺癌 正相關 突變型 p53 大鼠結(jié)腸癌 正相關 erbB2 NIH3T3 正相關 mos fes fms src 神經(jīng)纖維瘤 正相關 myc NIH3T3 正相關 ras 腫瘤細胞類型 與轉(zhuǎn)移的關系 基因 與腫瘤轉(zhuǎn)移相關的基因 目 錄 血管生成與腫瘤 Vascular formation and Tumor 第五節(jié) 目 錄 一、多種生成因子促進血管生成 釋放、激活生長因子，重塑基質(zhì) MMPS 內(nèi)皮細胞連接分子 PECAM(CD31) 補充平滑肌細胞 PDGF 誘導血管生成 TNFα 刺激細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和促進血管生成因子釋放 二聚化多肽 TGFβ 誘導血管生成，形成，刺激血管生成 FGF 強誘導因子 二聚化糖蛋白 VEGF家族（ 5種） 作用 結(jié)構(gòu) 血管生成相關因子 目 錄 血管生成因子和抑制因子共同控制血管生成的程度。大多數(shù)抑制物以活性形式存在，部分需細胞外蛋白水解酶作用后成為活性形式。 主要有血管抑制素（ angiostatin），內(nèi)皮穩(wěn)定素 (endostatin)及血小板抑制 4（ PF4）等。 二、內(nèi)源性血管生成抑制因子抑制血管生成 目 錄 缺氧能誘導相關的 缺氧誘導因子 (hypoxia inducing factor， HIF)，缺氧可通過 HIF使VEGF的過表達，因而刺激血管新生。 三、缺氧能刺激血管生成因子的高表達 抑制腫瘤血管新生可抑制腫瘤生長，它可能具有高效、迅速、副作用小，也不會產(chǎn)生抗藥物等優(yōu)點。