【正文】 目 錄 致癌基因和癌癥 Oncogenes and cancer 第 六 章 目 錄 ? 1911年， Peyton Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒可以致癌。 產(chǎn)生“腫瘤源于體細(xì)胞基因改變”的概念。 ? 1947年， Charlotte Auerbach和 J. M. Robson證明化學(xué)物質(zhì)可以引起 DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。 ? 1970年代，基因克隆、基因轉(zhuǎn)移等各種基因操作技術(shù)迅速發(fā)展，并與腫瘤學(xué)（ oncology)研究相結(jié)合。 ? 1979年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)細(xì)胞癌基因。 ? 癌基因、抑癌基因相繼發(fā)現(xiàn)，確認(rèn)“腫瘤是一種基因?。?geic disease）”。 癌癥分子研究發(fā)展歷史 : 目 錄 致 癌 因 素 第 一 節(jié) 目 錄 ?環(huán)境因素 可引起 DNA損傷，如果機(jī)體 DNA損傷修復(fù)缺陷，或基因組不穩(wěn)定性（ genome instability）增加，則易感腫瘤。 ?個(gè)人 的遺傳特性也決定了腫瘤的易感性。 ?因此，腫瘤發(fā)生與 環(huán)境因素 、 內(nèi)在因素 有關(guān) 。 致癌物（ carcinogen）： 能引起細(xì)胞或生物體發(fā)生腫瘤的物質(zhì)。 目 錄 一、 一些 化學(xué)物質(zhì) 可導(dǎo)致癌癥 （一）環(huán)境中很多 化學(xué) 物質(zhì)是 致癌劑 亞硝胺類：甲基亞硝基脲 食品添加劑、染料 氨基偶氮染料： 4－二甲基氨基偶氮苯 染料、橡膠 芳香胺類： 苯胺、氨基聯(lián)苯胺 煤煙、香煙 多環(huán)芳烴： 3－甲基膽蒽、苯并芘 化療藥、殺蟲劑 烷化劑；氮芥 環(huán)氧化物；內(nèi)酯類 來 源 化學(xué)致癌物 黃曲霉毒素 霉變食品 目 錄 前列腺癌 染料 鎘 肺，皮膚癌 農(nóng)藥 砷 肺，鼻癌 鎳工廠 鎳 肺癌 鉻酸鹽工廠， 電鍍鉻 鉻 致癌種類 環(huán)境來源 金屬 一些金屬致癌劑 目 錄 （二）某些致癌物需 代謝活化 方有 致癌作用 ?直接致癌物 (carcinogen)： 指直接暴露于細(xì)胞和機(jī)體便可致癌的因素或分子。 ?前致癌物 (precarcinogen)： 指需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化方具有致癌活性因素或分子。 目 錄 代謝活化： 前致癌物經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)酶促反應(yīng)才能轉(zhuǎn)變成有致癌活性的過程。 代謝酶系：細(xì)胞色素 P450酶系 存在部位：主要于肝，其次是腎、肺、腦等組織的微粒體中。 影響因素：生物種屬、遺傳因素、年齡和性別等。 目 錄 近似致癌劑（ proximatecarcinogen）： 代謝活化過程的中間代謝產(chǎn)物。 終致癌劑（ ultimatecarcinogen）： 最終通過與 DNA反應(yīng)，帶正電荷的親電子致癌物。 目 錄 致癌物可與細(xì)胞 DNA結(jié)合 ， 尤其是與 DNA分子中 鳥嘌呤 堿基上的 N N N O6和 O8原子結(jié)合 ， 形成 DNA加合物 → 引起 DNA損傷 。 （三） DNA加合物 的形成是 致癌 過程的 關(guān)鍵 目 錄 (1)從癌細(xì)胞可衍生出癌細(xì)胞，是由 DNA決定的 (2)放射線或化學(xué)物致癌的機(jī)理均有 DNA損傷突變 (3)許多癌細(xì)胞表現(xiàn)為染色體異常 (4)癌細(xì)胞 DNA(癌基因 )經(jīng)轉(zhuǎn)染可轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞為 癌細(xì)胞。 (5)已經(jīng)分離出對腫瘤易感性高的基因 DNA是致癌過程中決定性大分子的主要 證據(jù)： 目 錄 化學(xué)致癌物可與 線粒體 DNA相互作用，形成被致癌物修飾的線粒體 DNA。其作用可能會(huì)對細(xì)胞 能量 代謝產(chǎn)生影響。 目 錄 化學(xué)致癌物誘發(fā)癌基因、抑癌基因發(fā)生 點(diǎn)突變 ，使后者激活或失活。 （四）化學(xué)致癌物可誘發(fā)癌基因的激活和抑癌基因的失活 如 : 烷化劑引起 G→A 的堿基改變 苯并芘引起 G→T 改變 目 錄 促癌劑（ promoter） :單獨(dú)作用并不能致癌，但在化學(xué)致癌物同時(shí)使用時(shí)可使腫瘤加速生長，促進(jìn)癌變。 （五）促癌劑 可促進(jìn)致癌過程 佛波酯 (TPA)直接激活蛋白激酶 C(PKC)進(jìn)一步發(fā)揮作用。 例如 目 錄 二、電離輻射等 物理因素 可以致癌 機(jī)制：主要是產(chǎn)生電離，形成自由基，造成 DNA損傷。 電離輻射 電磁波輻射 電子輻射 質(zhì)子輻射 中子輻射 （短波高頻） 目 錄 ?對人、動(dòng)物有感染性。 ?DNA病毒的 DNA可以整合到宿主靶細(xì)胞的 DNA分子上。 ?某些病毒基因中含有 病毒癌基因 （ Voncogene）的序列，編碼的轉(zhuǎn)化蛋白可使細(xì)胞癌變。 三、腫瘤病毒可以致癌 ?生物性致癌主要指腫瘤病毒，包括 DNA腫瘤病毒及 RNA腫瘤病毒。 （一）致癌的病毒有 DNA病毒和 RNA病毒 ?腫瘤病毒的特點(diǎn)： 目 錄 鼠乳腺腫瘤病毒 B型反轉(zhuǎn)錄病毒 鼠肉瘤和白血病病毒 禽肉瘤和白血病病毒 人 T細(xì)胞白血病病毒 I， II C型反轉(zhuǎn)錄病毒 RNA病毒 乙型肝炎病毒 肝 DNA病毒 EB(EpsteinBarr)病毒 皰疹病毒 腺病毒 1 1 31 腺病毒 多瘤病毒、 SV40病毒、人乳頭狀瘤病毒（如 HPV16） 乳頭多瘤空泡病毒 DNA病毒 成 員 分類 一些重要的腫瘤病毒 目 錄 （二）轉(zhuǎn)化病毒攜帶致癌基因 ? 轉(zhuǎn)化 可自然發(fā)生，也可由一些化學(xué)因素誘導(dǎo)產(chǎn)生 ,更多的是 由于腫瘤病毒的感染引起 。 ? 腫瘤病毒的 轉(zhuǎn)化活性 來自于特定的基因或病毒基因組中的基因（癌基因）。 ? 致癌基因 由它們的致癌性而被命名。 ? 致癌基因能起始一系列有細(xì)胞蛋白質(zhì)執(zhí)行的事件 .最終，病毒通過有規(guī)律的 “ 開關(guān) ” 來改變靶細(xì)胞的生長特性。 目 錄 ? 病毒可以在培養(yǎng)基中的細(xì)胞內(nèi)生長 ， 細(xì)胞被 感染的結(jié)果取決于細(xì)胞的種類和基因型 . (1)許可細(xì)胞 高效被傳染。病毒完成早期和晚期階段的裂解周期。周期以子病毒的釋放結(jié)束并且導(dǎo)致 (最終 )細(xì)胞死亡。 (2)非許可細(xì)胞 不能高效地被感染，并且病毒的表現(xiàn)受阻。一些感染的細(xì)胞被轉(zhuǎn)化。在這種情況下，單個(gè)細(xì)胞表型變化并且培養(yǎng)物以一種無限制的方式永久存在。 目 錄 ? DNA病毒 攜帶的致癌基因用于腫瘤抑制蛋白的失活，它們的行為使腫瘤抑制因子功能的喪失。 ? 逆轉(zhuǎn)錄病毒 攜帶的致癌基因源于細(xì)胞的基因，它們可能原癌基因中功能獲得突變的行為。 ? 多瘤和腺病毒 攜帶的癌基因的表達(dá)產(chǎn)物的作用相似于癌抑制物功能的喪失。 用于轉(zhuǎn)化的病毒中含有癌基因 目 錄 ? 在 DNA腫瘤病毒的轉(zhuǎn)化過程中，當(dāng)變形發(fā)生時(shí)，有關(guān)聯(lián)的基因整合到變形細(xì)胞的基因組中，進(jìn)行組成性表達(dá)，產(chǎn)生轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì) (致癌蛋白質(zhì) )。 很小 ， 在鼠類中很常見 。 所有的多瘤病毒注射到新生的嚙類動(dòng)物體內(nèi) ， 都能導(dǎo)致癌變 。 是引起上皮癌的小 DNA病毒；有 75種人類乳頭瘤病毒 ， 許多與良性生長關(guān)聯(lián) ， 但一些與癌基因關(guān)聯(lián) ， 如特殊的子宮頸癌 。 兩個(gè)關(guān)聯(lián)病毒的產(chǎn)物在子宮頸癌基因中表達(dá) ， 能使目標(biāo)細(xì)胞無限增殖 。 目 錄 目 錄 最初是從人類的腺體分離出來的 ， 它們包含 80多種不同但有關(guān)聯(lián)的病毒 。 人類的腺病毒和呼吸疾病相關(guān)聯(lián) 。 它們能感染來自不同種類的細(xì)胞 。 (1)人細(xì)胞是許可細(xì)胞并且能高效地被腺病毒感染，病毒在感染細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。 (2)一些嚙齒類動(dòng)物的細(xì)胞是非許可細(xì)胞。所有的腺病毒都能轉(zhuǎn)化培養(yǎng)的非許可細(xì)胞，但不同病毒的致癌力不同，當(dāng)它們被注射進(jìn)初生嚙齒類動(dòng)物時(shí)就能引起腫瘤。 目 錄 是 RNA病毒。感染過程： RNA→ 單鏈DNA→ 雙鏈 DNA，最后整合到基因組中，也可能在那里被重新轉(zhuǎn)錄為只有感染的 RNA。 ? 按腫瘤發(fā)生的起源 ， 逆轉(zhuǎn)錄病毒可分為： ◆ 無缺陷病毒 與一般逆轉(zhuǎn)錄病毒生活史相同 ， 它們產(chǎn)生有很長潛伏期的傳染性介質(zhì) ， 致癌性依賴病毒啟動(dòng)原致癌基因的能力 。 ◆ 急性轉(zhuǎn)化病毒 以致癌基因形式獲得了新的遺傳信息。這基因源于通過轉(zhuǎn)導(dǎo)捕獲的細(xì)胞基因。這些病毒能很快在體外誘導(dǎo)腫瘤形成，并且它們能在體外轉(zhuǎn)化培養(yǎng)細(xì)胞。這些病毒根據(jù)在動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤的類型 :白血病、肉瘤，癌等劃分幾類。 目 錄 當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染新宿主時(shí)，它的遺傳信息是水平傳遞的。 而當(dāng)病毒基因組整合到宿主生殖細(xì)胞中遺傳給后代時(shí)，信息是垂直傳遞的。 一個(gè)轉(zhuǎn)化逆錄病毒在其自身基因的位臵攜帶有宿主細(xì)胞的 DNA序列。 目 錄 ? 一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄病毒通過與細(xì)胞交換部分序列捕獲細(xì)胞基因 。 ? 產(chǎn)生的轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒有兩個(gè)重要性質(zhì)： (1)不能自身復(fù)制 ， 因?yàn)閺?fù)制所需的病毒基因在與細(xì)胞交換序列時(shí)遺失掉了 。 (2)在感染過程中 ， 轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒攜帶在重組產(chǎn)物中獲得的細(xì)胞基因 ， 且它們的表達(dá)可改變感染細(xì)胞的基因型 。 目 錄 病毒癌基因的產(chǎn)物為蛋白激酶、 G蛋白、酪氨酸蛋白激酶或受體等，從而通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化。 1．腫瘤病毒模擬信號(hào)分子起作用 （三）腫瘤病毒通過多種方式促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化 目 錄 質(zhì)膜 酪氨酸蛋白激酶 小雞 勞氏肉瘤病毒 src 膜分泌的 斷裂的 PDGF（ B鏈） 猴 猴腎肉瘤病毒 sis 胞核 DNA結(jié)合蛋白 小雞 髓細(xì)胞瘤病毒 29 myc 胞核 轉(zhuǎn)錄因子 (AP1)與 fos的復(fù)合物 小雞 禽肉瘤病毒 jun 胞核 轉(zhuǎn)錄因子 (AP1)與 jun的復(fù)合物 鼠 鼠肉瘤病毒 fas 質(zhì)膜 酪氨酸蛋白激酶 貓 貓肉瘤病毒 fes 質(zhì)膜 斷裂的 EGF受體 小雞 禽白血病病毒 erbB 質(zhì)膜 酪氨酸蛋白激酶 鼠 Abelson鼠白血病病毒 abl 亞細(xì)胞定位 癌基因產(chǎn)物 來源 反轉(zhuǎn)錄病毒 癌基因 逆（反）轉(zhuǎn)錄病毒的一些癌基因 目 錄 如：小鼠乳腺腫瘤病毒 （