【正文】 二、內(nèi)源性血管生成抑制因子抑制血管生成 目 錄 缺氧能誘導(dǎo)相關(guān)的 缺氧誘導(dǎo)因子 (hypoxia inducing factor， HIF)，缺氧可通過 HIF使VEGF的過表達，因而刺激血管新生。 ? nm23H1的作用是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，而 nm23H2可能與肺癌的分化程度相關(guān)。 目 錄 三、腫瘤細胞運動是轉(zhuǎn)移的基本條件 鼠淋巴瘤(RAW117H10) 鼠肝竇內(nèi)皮細胞 200 C3b樣因子 旁分泌型 產(chǎn)生細胞通過 G蛋白發(fā)揮作用 人惡性黑色素瘤（ A2058） 125 自趨化素(autotoxin，ATX） 人纖維肉瘤（ HT1080） 大鼠乳腺癌（ MTLn3） 產(chǎn)生細胞通過 G蛋白及磷脂酶 C（ PLC）發(fā)揮作用 鼠惡性黑色素瘤 (B16－ F1) 55 自分泌運動因子(autocrine motitily factor， AMF) 自分泌型 靶細胞及作用 產(chǎn)生細胞 分子量 /kD 運動因子 類型 目 錄 ? ras系統(tǒng)包括 Nras、 Kras和 Hras ? ras活化不僅能使許多細胞癌變，同時還能使癌細胞具有轉(zhuǎn)移的活性。 ?腫瘤組織中 組織蛋白酶 B（ cathepsin B, CB） 通過催化肽鍵水解，促使 肺癌擴散、轉(zhuǎn)移 。 目 錄 ?絲氨酸蛋白酶包括 : 纖溶酶、纖溶酶激活劑（ PA）、組織蛋白酶 G和白細胞彈力蛋白酶等。 二、細胞外基質(zhì)降解為腫瘤的轉(zhuǎn)移形成通道 ?多種蛋白酶協(xié)同作用，并以級聯(lián)反應(yīng)的形式促進基質(zhì)降解和細胞轉(zhuǎn)移。 粘附對腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移具雙重性： 目 錄 ?整合素家族（ integrin family） ： α6β1與腫瘤的侵襲性有關(guān)。 ?腫瘤細胞外基質(zhì)的蛋白水解酶的降解。 （ 二） p53是一種促凋亡基因 p53還能誘導(dǎo)多種促凋亡蛋白的表達。 目 錄 （ 一） Bcl2是一種抗凋亡基因 最早發(fā)現(xiàn)多數(shù)非何杰金濾泡狀 B細胞淋巴瘤存在染色體易位（ t（ 14。其信號傳遞可以通過 SMAD信號通路和 /或 DAXX信號通路。 轉(zhuǎn)化生長因子 β包括： TGFβ β2和β3。生長因子來自不同種類的細胞，通過旁分泌、自分泌和內(nèi)分泌等途徑，對靶細胞的增殖、運動、收縮、分化和組織的改造起調(diào)控作用。 目 錄 ? 細胞生長、分化的調(diào)控是一個多信號整合的復(fù)雜系統(tǒng)。 目 錄 生長因子（ growth factor, GF） 是一類能促進細胞增殖的肽類，通過與質(zhì)膜上的特異受體發(fā)揮作用。細胞停止生長或萎縮直至死亡。 p53蛋白 目 錄 ? p53也是一種核內(nèi)磷蛋白。正常的 p53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，在 脫磷酸化時活化 ，有阻礙細胞進入細胞周期的作用。當(dāng)細胞開始分裂時， Rb蛋白被磷酸化失活，使細胞進入 S期。 Rb基因丟失見于所有的視網(wǎng)膜母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等。 (二 )抑癌基因 目 錄 ? 目前了解最多的兩種抑癌基因是 Rb基因和 P53基因 。 ?現(xiàn)認為某些癌基因的低甲基化（ HRas， Cmyc）是細胞癌變的重要特征，低甲基化可導(dǎo)致癌基因大量表達。 (2)基因易位使原癌基因激活 目 錄 ?基因擴增： 細胞經(jīng)過一個細胞周期， DNA復(fù)制數(shù)多于一次。 目 錄 ? 大多數(shù)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)都是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中信號分子，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有著重要的作用．原癌基因產(chǎn)物可作為： (1)生長因子 (2)生長因子受體：具酪氨酸蛋白激酶活性 (3)非受體酪氨酸蛋白激酶 (4)絲 /蘇氨酸蛋白激酶 (5)G蛋白 : 具 GTP結(jié)合作用和 GTP酶活性 (6)核內(nèi) DNA結(jié)合蛋白 目 錄 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 myb,mybet等 myb家族 細胞骨架蛋白類 erbA,erbB,fms,mas,trk等 erb家族 p28，與 PDGF－ β同源 sis sis家族 DNA結(jié)合蛋白 cmyc,lmyc,mmyc,fas,myb myc家族 為 21kD的小 G蛋白，即 p21 Hras,Kras及 Nras ras家族 多具有酪氨酸蛋白激酶活性并與胞膜結(jié)合，多有同源性 abl,fes,fgr,fps,fym,kek,lck,yes,lyn,ros,src,tkl src家族 表達產(chǎn)物及功能 癌基因 類別 細胞癌基因的分類及功能 目 錄 正常膀胱上皮的 Hras與人膀胱癌細胞株的Hras序列差別只是第一外顯子的第 12位密碼子內(nèi)一個堿基不同：正常情況下為 GGC，膀胱癌的為 GTC。換言之，在每一個正常細胞基因組里都帶有原癌基因，但它不出現(xiàn)致癌活性，只是在發(fā)生突變或被異常激活后才變成具有致癌能力的癌基因。 目 錄 目 錄 ? 當(dāng)病毒感染的細胞時， RSV等反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組整合在宿主基因組上復(fù)制，同時，會將宿主的某些基因復(fù)制到了自身的基因組中，使 src基因拷貝增多，引起細胞過度增殖。 ? 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。 ? 許多藥物提高了細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樽冃螚l件的頻率；它們被稱為 致癌物 。緊接著又是一個 危險期 ，這時多數(shù)細胞死亡。 目 錄 ? 從腫瘤培養(yǎng) （ 不是來自正常組織培養(yǎng) ） 的細胞表現(xiàn)出部分或者全部性質(zhì)的改變被稱作 變形 。它們能無限繁殖，但經(jīng)過危機期時其特性發(fā)生了改變，可能在適應(yīng)培養(yǎng)基時會持續(xù)改變。 ? 一般來說，鼠細胞在～ 12代度過危機期。 目 錄 目 錄 （一）癌細胞有別于正常細胞 ① 無限增殖 ② 轉(zhuǎn)化變形 ③ 轉(zhuǎn)移： 癌細胞具有侵染正常組織的能力 ， 它可以 離開起源處而在身體內(nèi)建立一個新的基 地 。這對于它們的宿主機體可能是致命的。 ③ 檢測標(biāo)記物的方法應(yīng)簡便。 目 錄 它們的存在或量變能提示腫瘤的性質(zhì)，并有助于了解腫瘤的起源、分化，從而有助于腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷及轉(zhuǎn)導(dǎo)治療。腫瘤細胞的端粒長度很短，其繼續(xù)縮短將導(dǎo)致染色體融合、細胞死亡，而端粒酶的激活可以維持端粒的長度，從而維持腫瘤的繼續(xù)分裂、增殖和生存。 目 錄 ? 端粒是位于染色體 3′ 末端的一段富含 G的 DNA重復(fù)序列，端粒和端粒結(jié)合蛋白組成核蛋白復(fù)合物，廣泛存在于真核生物細胞中，具有特殊的功能。 當(dāng) DNA損傷后， p53被激活，繼而激活 p21基因轉(zhuǎn)錄。 具有特異性抑制作用，包括 p1 p1 p18和 p19。 （四） CKI缺失和突變可導(dǎo)致細胞周期失調(diào) 目 錄 ? 腫瘤抑制子 p53抑制細胞生長或引發(fā)細胞凋亡。、 目 錄 ?細胞周期依賴性蛋白激酶抑制物（ CKI） ?CKI與 Cyclin競爭性結(jié)合 Cdk， 拮抗 Cyclin的作用 ，阻止細胞經(jīng)過 “ 檢測點 ” ， 調(diào)節(jié)細胞周期。 （三） Cdk表達過量抑制細胞分化 ?在人的一些腫瘤中，已發(fā)現(xiàn)有 Cdk Cdk6的高表達。 （二）腫瘤細胞表現(xiàn)為細胞周期蛋白過表達 + 目 錄 ? 細胞周期素與 CDK結(jié)合后， CDK才具有活性，它們兩者的結(jié)合使細胞周期有序進行。 ? 因此，在間期細胞中， RB處于非磷酸化狀態(tài)， D細胞周期蛋白含量很低或沒有， p16， p21， p27的存在使 cdk周期蛋白復(fù)合體促于失活狀態(tài)，無限制增殖的細胞中這個循環(huán)被阻斷。 (1)某些病毒腫瘤抗原能與 RB非磷酸化形式特異結(jié)合 。去磷酸化的RB蛋白可與某些蛋白（如 E2F因子 )特異性結(jié)合，磷酸化后這些蛋白又被釋放出來。 ? RB是影響細胞周期的 核蛋白 。 期： DNA復(fù)制 ：為細胞分裂準(zhǔn)備期 ， 細胞中合成 一些與 M期相關(guān)的蛋白質(zhì) 期：細胞有絲分裂期 。 例如 : 目 錄 ?在致癌因素作用下 ， 發(fā)育的部分組織中保留少量未分化的干細胞 ， 這些干細胞大量增殖可變?yōu)槟[瘤細胞 。 目 錄 ?致癌因素使細胞基因組中與 增殖（ proliferation）有關(guān)的基因啟動，同時基因表達產(chǎn)物抑制了 細胞分化（ differentiation） 。 失極性： 細胞排列紊亂，細胞核的長軸方向與 細胞生長軸方向不一致。 目 錄 （六）核苷酸合成相關(guān)的酶活性增強 核苷酸合成相關(guān)的酶可能與腫瘤的惡性程度相關(guān)，惡性程度越大，酶的活性越高。腫瘤無論在有氧、無氧的條件下均表現(xiàn)為糖酵解活躍，因此與之相關(guān)的酶活性均增強。 糖類 分解加強 ，糖的消耗加強，糖酵解加強，糖類的 合成減少 。有些可能包含致癌基因的激活，其它一些則是腫瘤抑制物滅活引起。 這種多態(tài)性可導(dǎo)致個體間一些代謝相關(guān)的酶 、DNA修復(fù)酶等活性差異 ， 從而引起不同個體對環(huán)境因素的敏感性不同 。 如 Rous肉瘤病毒的癌基因 vsrc編碼 p60src，具有 TPK活性。通過比較 vonc和 conc基因可判斷促使腫瘤形成的特性。正常細胞序列本身是無致癌性的，但它含有原癌基因，當(dāng)它被逆轉(zhuǎn)錄病毒捕獲和修飾后產(chǎn)生致癌基因。 (2)在感染過程中 ， 轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒攜帶在重組產(chǎn)物中獲得的細胞基因 ， 且它們的表達可改變感染細胞的基因型 。 而當(dāng)病毒基因組整合到宿主生殖細胞中遺傳給后代時，信息是垂直傳遞的。這基因源于通過轉(zhuǎn)導(dǎo)捕獲的細胞基因。 目 錄 是 RNA病毒。 它們能感染來自不同種類的細胞 。 是引起上皮癌的小 DNA病毒；有 75種人類乳頭瘤病毒 ， 許多與良性生長關(guān)聯(lián) ， 但一些與癌基因關(guān)聯(lián) ， 如特殊的子宮頸癌 。 ? 多瘤和腺病毒 攜帶的癌基因的表達產(chǎn)物的作用相似于癌抑制物功能的喪失。一些感染的細胞被轉(zhuǎn)化。 目 錄 ? 病毒可以在培養(yǎng)基中的細胞內(nèi)生長 ， 細胞被 感染的結(jié)果取決于細胞的種類和基因型 . (1)許可細胞 高效被傳染。 （一）致癌的