【正文】 病毒有 DNA病毒和 RNA病毒 ?腫瘤病毒的特點： 目 錄 鼠乳腺腫瘤病毒 B型反轉錄病毒 鼠肉瘤和白血病病毒 禽肉瘤和白血病病毒 人 T細胞白血病病毒 I， II C型反轉錄病毒 RNA病毒 乙型肝炎病毒 肝 DNA病毒 EB(EpsteinBarr)病毒 皰疹病毒 腺病毒 1 1 31 腺病毒 多瘤病毒、 SV40病毒、人乳頭狀瘤病毒（如 HPV16） 乳頭多瘤空泡病毒 DNA病毒 成 員 分類 一些重要的腫瘤病毒 目 錄 （二）轉化病毒攜帶致癌基因 ? 轉化 可自然發(fā)生，也可由一些化學因素誘導產生 ,更多的是 由于腫瘤病毒的感染引起 。 電離輻射 電磁波輻射 電子輻射 質子輻射 中子輻射 （短波高頻） 目 錄 ?對人、動物有感染性。 目 錄 化學致癌物誘發(fā)癌基因、抑癌基因發(fā)生 點突變 ，使后者激活或失活。 目 錄 致癌物可與細胞 DNA結合 ， 尤其是與 DNA分子中 鳥嘌呤 堿基上的 N N N O6和 O8原子結合 ， 形成 DNA加合物 → 引起 DNA損傷 。 代謝酶系：細胞色素 P450酶系 存在部位：主要于肝，其次是腎、肺、腦等組織的微粒體中。 致癌物（ carcinogen）： 能引起細胞或生物體發(fā)生腫瘤的物質。 ? 癌基因、抑癌基因相繼發(fā)現，確認“腫瘤是一種基因?。?geic disease）”。 產生“腫瘤源于體細胞基因改變”的概念。 ? 1947年， Charlotte Auerbach和 J. M. Robson證明化學物質可以引起 DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。 癌癥分子研究發(fā)展歷史 : 目 錄 致 癌 因 素 第 一 節(jié) 目 錄 ?環(huán)境因素 可引起 DNA損傷，如果機體 DNA損傷修復缺陷，或基因組不穩(wěn)定性（ genome instability）增加，則易感腫瘤。 目 錄 一、 一些 化學物質 可導致癌癥 （一）環(huán)境中很多 化學 物質是 致癌劑 亞硝胺類：甲基亞硝基脲 食品添加劑、染料 氨基偶氮染料： 4－二甲基氨基偶氮苯 染料、橡膠 芳香胺類： 苯胺、氨基聯苯胺 煤煙、香煙 多環(huán)芳烴： 3－甲基膽蒽、苯并芘 化療藥、殺蟲劑 烷化劑；氮芥 環(huán)氧化物；內酯類 來 源 化學致癌物 黃曲霉毒素 霉變食品 目 錄 前列腺癌 染料 鎘 肺，皮膚癌 農藥 砷 肺，鼻癌 鎳工廠 鎳 肺癌 鉻酸鹽工廠， 電鍍鉻 鉻 致癌種類 環(huán)境來源 金屬 一些金屬致癌劑 目 錄 （二）某些致癌物需 代謝活化 方有 致癌作用 ?直接致癌物 (carcinogen)： 指直接暴露于細胞和機體便可致癌的因素或分子。 影響因素：生物種屬、遺傳因素、年齡和性別等。 （三） DNA加合物 的形成是 致癌 過程的 關鍵 目 錄 (1)從癌細胞可衍生出癌細胞，是由 DNA決定的 (2)放射線或化學物致癌的機理均有 DNA損傷突變 (3)許多癌細胞表現為染色體異常 (4)癌細胞 DNA(癌基因 )經轉染可轉化正常細胞為 癌細胞。 （四）化學致癌物可誘發(fā)癌基因的激活和抑癌基因的失活 如 : 烷化劑引起 G→A 的堿基改變 苯并芘引起 G→T 改變 目 錄 促癌劑（ promoter） :單獨作用并不能致癌，但在化學致癌物同時使用時可使腫瘤加速生長，促進癌變。 ?DNA病毒的 DNA可以整合到宿主靶細胞的 DNA分子上。 ? 腫瘤病毒的 轉化活性 來自于特定的基因或病毒基因組中的基因（癌基因）。病毒完成早期和晚期階段的裂解周期。在這種情況下，單個細胞表型變化并且培養(yǎng)物以一種無限制的方式永久存在。 用于轉化的病毒中含有癌基因 目 錄 ? 在 DNA腫瘤病毒的轉化過程中，當變形發(fā)生時，有關聯的基因整合到變形細胞的基因組中，進行組成性表達，產生轉化蛋白質 (致癌蛋白質 )。 兩個關聯病毒的產物在子宮頸癌基因中表達 ， 能使目標細胞無限增殖 。 (1)人細胞是許可細胞并且能高效地被腺病毒感染，病毒在感染細胞內復制。感染過程： RNA→ 單鏈DNA→ 雙鏈 DNA，最后整合到基因組中，也可能在那里被重新轉錄為只有感染的 RNA。這些病毒能很快在體外誘導腫瘤形成，并且它們能在體外轉化培養(yǎng)細胞。 一個轉化逆錄病毒在其自身基因的位臵攜帶有宿主細胞的 DNA序列。 目 錄 病毒癌基因的產物為蛋白激酶、 G蛋白、酪氨酸蛋白激酶或受體等，從而通過激活信號轉導途徑促進細胞增殖及惡性轉化。 ? 用前綴 v和 c分別表示病毒的致癌基因和細胞中的對基因。 3．許多病毒癌基因與細胞癌基因序列同源 目 錄 病毒癌基因 (Vonc)與細胞癌基因差別只是 Vonc無內含子，而 Conc常有內含子。 目 錄 四、個體遺傳特性決定腫瘤的易感性 ?細胞外因素 指各種外界物理、化學及生物學致癌因素 起動因素 ? 癌變過程受細胞內、外因素的影響 。 ?環(huán)境 基因相互作用也是重要因素之一。多種因素綜合激發(fā)腫瘤，反映出正常細胞有多重機制條控它們的生長和分化，并且要擺脫這些控制的束縛需要若干獨立的變化。 一、癌組織中糖、氨基酸、核苷酸等代謝均 發(fā)生變化 腫瘤組織是一種異常增生的組織，具有旺盛的生長特性，代謝活躍，因而其物質代謝也很特殊，但與正常組織間并無質的差異。 目 錄 （三）糖異生明顯下降 當肝細胞癌變后，糖異生有關的酶活性明顯下降，只有正?；钚缘?1％。 （七）蛋白激酶及磷酸酶的活性均增強 蛋白激酶與細胞增殖相關，磷酸酶的活性升高可能是一種代償機制，也許是為了對抗過高的蛋白激酶活性。 幼稚性： 出現胚胎時期特點。 （一）細胞癌基因的激活抑制細胞分化 Cmyc高水平的表達就能抑制細胞分化一些分化誘導劑在促進腫瘤分化的同時，常伴有細胞癌基因的下調。 腫瘤細胞實際上就是增殖過剩的干細胞 ， 這就是所謂的 腫瘤干細胞學說 。 四、細胞周期調控失衡導致腫瘤細胞失控性增殖 目 錄 ? 細胞周期中的調控因子很多是腫瘤抑制子，如：RB、 D細胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白 (p16，p21) ，這些蛋白在細胞增殖周期中發(fā)揮重要作用，但它們更可能與間期 (G0期 )中腫瘤的形成有關。有兩種形式：磷酸化和去磷酸化。 例： 目 錄 ? E2F屬轉錄因子 ， 能激活 S期所必需靶基因 。使 RB活性被抑制 （ RB對細胞周期的抑制被解除 ） ，RB腫瘤抗原復合體不與 E2F結合 ， E2F以自由狀態(tài)存在 ， 細胞可進入 S期 （ 細胞增殖 ） 。此環(huán)路的喪失將導致細胞無限制生長。 ? 所有 cyclin蛋白分子結構上，都有一個相對保守的區(qū)域（細胞周期盒）。 Cdk（周期蛋白依賴性蛋白激酶）：含有一端類似的氨基酸序列（細胞周期盒），可與周期蛋白結合，并將周期蛋白作為其調節(jié)亞單位，進而表現出蛋白激酶活性。 如：當 DNA損傷和細胞衰老時，具有轉錄因子作用的 p53增高，抑制其 CDK活性，阻滯細胞周期的進行。 ? p53和 RB都可認為是腫瘤抑制因子，通常在某種程度上控制細胞增殖。 ?CIP/KIP家族 ?INK4家族 目 錄 在正常細胞中， p21與與 CyclinCdk結合，抑制 CyclinCdk磷酸化 Rb蛋白，阻止細胞進入 S期。 目 錄 p16可與 Cyclin D競爭性地結合 Cdk4/6，抑制Cdk4或 Cdk6的活性，阻止 Rb磷酸化。 ? 端粒酶是由端粒酶 RNA和蛋白質組成的核糖核蛋白酶，通過識別并結合于富含 G的端粒末端，以自身為模板，逆轉錄合成端粒 ? 在某些分裂旺盛的正常組織細胞也有表達，但端粒酶活性極低。端粒酶的表達，可能是腫瘤形成和發(fā)展的共同途徑。 六、腫瘤細胞具有比較特異的標記物 ?腫瘤標記物（ tumor marker） 是指由腫瘤細胞產生、與腫瘤性質相關的一類分子，這類分子不存在于正常成人組織，而是在胚胎或腫瘤組織。 目 錄 多發(fā)骨髓瘤 多發(fā)骨髓瘤、慢性淋巴性白血病 ~45kD 12kD 蛋白質類 本固蛋白 β2微球蛋白 庫興綜合征 胚胎絨毛膜、睪丸腫瘤 45kD 激素類 促腎上腺皮質激素 人絨毛膜促性腺激素 肝腫瘤 骨、肺、白血病、肉瘤 肝、胃、結腸腫瘤 肝、白血病 160kD 95 kD 80 kD 135 kD 34 kD 酶類標記物 醛縮酶 堿性磷酸酶 谷胱甘肽轉移酶 乳酸脫氫酶 前列腺特異性抗原 卵巢、子宮內膜癌 卵巢、乳腺癌 糖蛋白 200kD 糖蛋白 400kD 糖類抗原標記物 CA125 CA199 肝癌 結腸、肺癌 結腸、直腸、乳腺癌 糖蛋白 70kD 80kD 糖蛋白 600kD 胚胎性抗原標記物 甲胎蛋白 β癌胚抗原 癌胚抗原 相關腫瘤 性質 腫瘤標記物分類 目 錄 治療：把細胞毒性劑導向至含標志物的細胞 定位：注射放射性的抗體做核篩查 分期：確定病變范圍 分類：選擇治療以及預測腫瘤的形狀（過程） 監(jiān)測：對治療效果的預測及是否治愈的檢定 診斷：鑒別良性和惡性腫瘤 檢出病人：對無癥狀人群的篩查 腫瘤標記物的應用 目 錄 前列腺 前列腺酸性磷酸酶（ PAP） 甲狀腺（中胚葉肉瘤） 降鈣素（ CT） 滋養(yǎng)層細胞、干細胞 人絨毛膜促性腺激素 (hCG) 肝、干細