【正文】 mouse mammary tumor virus, MMTV） 2．病毒通過插入激活而致癌 病毒癌基因插入宿主基因后，可通過長末端重復(fù)序列上調(diào) 生長因子 的基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。 目 錄 病毒 宿主 Int 生長因子 gag pol env 插入突變 MMTV 后，上調(diào)宿主 int 基因 LTR MMTV病毒 LTR序列上調(diào)宿主生長因子基因的表達(dá) 目 錄 ? 逆轉(zhuǎn)錄病毒存在一個(gè)與細(xì)胞基因組序列緊密相關(guān)的序列。正常細(xì)胞序列本身是無致癌性的，但它含有原癌基因，當(dāng)它被逆轉(zhuǎn)錄病毒捕獲和修飾后產(chǎn)生致癌基因。 ? 用前綴 v和 c分別表示病毒的致癌基因和細(xì)胞中的對基因。如 Rous肉瘤。 ? 病毒攜帶的致癌基因表示為 vsrc，在細(xì)胞基因組中相關(guān)原癌基因表示為 csrc。通過比較 vonc和 conc基因可判斷促使腫瘤形成的特性。 3．許多病毒癌基因與細(xì)胞癌基因序列同源 目 錄 病毒癌基因 (Vonc)與細(xì)胞癌基因差別只是 Vonc無內(nèi)含子，而 Conc常有內(nèi)含子。有時(shí)一些 Vonc序列與 Vonc比較，常有堿基替代，缺失。正因?yàn)樾蛄杏型葱?，一?Vonc整合至細(xì)胞基因后，不需激活便可產(chǎn)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用。 如 Rous肉瘤病毒的癌基因 vsrc編碼 p60src，具有 TPK活性。 目 錄 四、個(gè)體遺傳特性決定腫瘤的易感性 ?細(xì)胞外因素 指各種外界物理、化學(xué)及生物學(xué)致癌因素 起動因素 ? 癌變過程受細(xì)胞內(nèi)、外因素的影響 。 ?細(xì)胞內(nèi)因素 指獲得性或遺傳性 DNA修復(fù)或細(xì)胞周期調(diào)控缺陷 決定腫瘤的易感性 目 錄 ?通過遺傳獲得突變的、且能致癌的關(guān)鍵基因； ?遺傳獲得的突變基因 提高個(gè)體對環(huán)境因素作用的敏感性； ?通過遺傳獲得的基因?qū)Π┳兛寺〉纳L有利。 ? 腫瘤易感性的決定因素： 目 錄 不同個(gè)體的同一個(gè)基因在序列上存在微小差異 ，即 單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphisms, SNPs)。 這種多態(tài)性可導(dǎo)致個(gè)體間一些代謝相關(guān)的酶 、DNA修復(fù)酶等活性差異 ， 從而引起不同個(gè)體對環(huán)境因素的敏感性不同 。 ?環(huán)境 基因相互作用也是重要因素之一。 目 錄 五、 DNA修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定性在癌癥的發(fā)病中至關(guān)重要 遺傳性非息肉結(jié)腸癌 （ hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC） ?一些癌癥是由于 DNA修復(fù)缺陷導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性、易發(fā)生斷裂、重排等所致。 例如： 目 錄 ? 大多數(shù)腫瘤是由多種因素綜合作用結(jié)果產(chǎn)生。有些可能包含致癌基因的激活，其它一些則是腫瘤抑制物滅活引起。多種因素綜合激發(fā)腫瘤，反映出正常細(xì)胞有多重機(jī)制條控它們的生長和分化，并且要擺脫這些控制的束縛需要若干獨(dú)立的變化。當(dāng)然， 存在單個(gè)突變即能引發(fā)致癌性的基因，同時(shí)，突變也能產(chǎn)生易患腫瘤的脆弱體質(zhì)，至于致癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌變本質(zhì)仍然是一個(gè)公開的問題。 目 錄 腫瘤的生化與細(xì)胞學(xué)特點(diǎn) The Biochemical and Cellular Characteristics of Tumor 第二節(jié) 目 錄 腫瘤組織 蛋白質(zhì)、核酸、脂類 及核苷酸 合成加強(qiáng) ，氨基酸、核苷酸的 分解代謝降低 。 糖類 分解加強(qiáng) ，糖的消耗加強(qiáng)，糖酵解加強(qiáng)，糖類的 合成減少 。 一、癌組織中糖、氨基酸、核苷酸等代謝均 發(fā)生變化 腫瘤組織是一種異常增生的組織，具有旺盛的生長特性，代謝活躍，因而其物質(zhì)代謝也很特殊，但與正常組織間并無質(zhì)的差異。 目 錄 （一）與增殖相關(guān)的酶類活性增強(qiáng) 增殖相關(guān)的酶主要指核酸及蛋白質(zhì)合成的酶。 （二）酵解速率增大 惡性腫瘤中則是糖酵解抑制有氧氧化，稱為Crabtree效應(yīng)。腫瘤無論在有氧、無氧的條件下均表現(xiàn)為糖酵解活躍，因此與之相關(guān)的酶活性均增強(qiáng)。 目 錄 （三）糖異生明顯下降 當(dāng)肝細(xì)胞癌變后，糖異生有關(guān)的酶活性明顯下降，只有正常活性的 1％。 （四）合成糖原能力下降 肝癌時(shí)肝臟利用單糖合成糖原的能力降低，糖原減少，肝癌者可能發(fā)生低血糖。 （五）氨基酸分解代謝減弱 機(jī)體為了補(bǔ)充腫瘤組織中蛋白質(zhì)合成的需求，肌肉組織中的蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)，這是患者出現(xiàn)消瘦的原因之一。 目 錄 （六）核苷酸合成相關(guān)的酶活性增強(qiáng) 核苷酸合成相關(guān)的酶可能與腫瘤的惡性程度相關(guān)，惡性程度越大，酶的活性越高。 （七）蛋白激酶及磷酸酶的活性均增強(qiáng) 蛋白激酶與細(xì)胞增殖相關(guān)，磷酸酶的活性升高可能是一種代償機(jī)制，也許是為了對抗過高的蛋白激酶活性。 目 錄 （八）出現(xiàn)胎兒型同工酶 肝癌前病變 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（ O型） 胃腸道腫瘤 谷胱甘肽－ S－轉(zhuǎn)移酶（ π型） 多種惡性腫瘤 谷胱甘肽－ S－轉(zhuǎn)移酶（ P型） 肝癌前病變、高分化肝癌 谷胱甘肽－ S－轉(zhuǎn)移酶（ A型） 多種腫瘤 堿性磷酸酶（非 Regan型） 多種腫瘤 堿性磷酸酶（ Regan型） 肝癌 DNA聚合酶（ r） 肝癌 支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（ I型） 肝癌 糖原磷酸化酶（胎兒型） 肝癌 果糖－ 1， 6－二磷酸酶（肌型） 肝癌、腦瘤 丙酮酸激酶（ M2型） 肝癌 醛縮酶（ C型） 肝癌 醛縮酶（ A型） 腎癌、乳腺癌 己糖激酶（ III型） 肝癌 己糖激酶（ II型） 在腫瘤中的表達(dá) 同工酶 目 錄 ?細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)是腫瘤的特征； ?植物凝集素引起的凝集性增加使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn) 接觸抑制； ?細(xì)胞膜粘附性降低有利于癌的侵襲和轉(zhuǎn)移； ?膜表面負(fù)電荷增加； ?糖蛋白中的糖鏈改變是腫瘤常見的變化； ?膜糖脂組成發(fā)生變化； ?惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞膜上存在腫瘤纖溶酶。 二、癌癥時(shí)腫瘤細(xì)胞膜發(fā)生多種改變 目 錄 三、細(xì)胞分化障礙是腫瘤細(xì)胞的基本特點(diǎn) 腫瘤細(xì)胞分化的特征： 異形性： 細(xì)胞核變大，大小不等，核形不整等。 失極性： 細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞核的長軸方向與 細(xì)胞生長軸方向不一致。 幼稚性： 出現(xiàn)胚胎時(shí)期特點(diǎn)。 目 錄 分化相關(guān)基因按功能分兩類： 管家基因 (house keeping gene)：多種細(xì)胞共有。 奢侈基因（ luxury gene） :編碼特異性蛋白質(zhì)， 即奢侈蛋白（ luxury protein），是細(xì)胞分化的標(biāo)記物，也是腫瘤起源的標(biāo)記物。 目 錄 ?致癌因素使細(xì)胞基因組中與 增殖（ proliferation）有關(guān)的基因啟動，同時(shí)基因表達(dá)產(chǎn)物抑制了 細(xì)胞分化（ differentiation） 。 （一）細(xì)胞癌基因的激活抑制細(xì)胞分化 Cmyc高水平的表達(dá)就能抑制細(xì)胞分化一些分化誘導(dǎo)劑在促進(jìn)腫瘤分化的同時(shí)，常伴有細(xì)胞癌基因的下調(diào)。 例如 : 目 錄 （二）部分抑癌基因失活抑制細(xì)胞分化 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（ Rb基因）編碼蛋白質(zhì)能促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞分化，當(dāng) Rb基因缺失或失活可產(chǎn)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。 ?部分抑癌基因是 促分化基因 ，它們的缺失或失活可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 例如 : 目 錄 ?在致癌因素作用下 ， 發(fā)育的部分組織中保留少量未分化的干細(xì)胞 ， 這些干細(xì)胞大量增殖可變?yōu)槟[瘤細(xì)胞 。 腫瘤細(xì)胞實(shí)際上就是增殖過剩的干細(xì)胞 ， 這就是所謂的 腫瘤干細(xì)胞學(xué)說 。 （三）腫瘤細(xì)胞分化障礙與干細(xì)胞發(fā)育受阻有關(guān) ?腫瘤干細(xì)胞學(xué)說是誘導(dǎo)分化治療腫瘤的理論基礎(chǔ)。 目 錄 上次課 致癌因素：理化因素、生物學(xué)因素 癌組織生化與細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)： 目 錄 細(xì)胞分裂周期： G1→S→G 2→M→G 0 ： RNA大量合成 ， 蛋白質(zhì)明顯增加 。 期： DNA復(fù)制 ：為細(xì)胞分裂準(zhǔn)備期 ， 細(xì)胞中合成 一些與 M期相關(guān)的蛋白質(zhì) 期：細(xì)胞有絲分裂期 。 四、細(xì)胞周期調(diào)控失衡導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失控性增殖 目 錄 ? 細(xì)胞周期中的調(diào)控因子很多是腫瘤抑制子，如：RB、 D細(xì)胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白 (p16，p21) ，這些蛋白在細(xì)胞增殖周期中發(fā)揮重要作用，但它們更可能與間期 (G0期 )中腫瘤的形成有關(guān)。 （一）細(xì)胞周期調(diào)控因子失活 目 錄 ? 視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤（ RB)是一種視網(wǎng)膜中長腫瘤的人類兒童病。這種病由遺傳產(chǎn)生也可由基因突變產(chǎn)生 ,通常與人類第 13染色體上帶 q14的缺失有關(guān)。 ? RB是影響細(xì)胞周期的 核蛋白 。有兩種形式：磷酸化和去磷酸化。在 間期 (G0/G1期 )細(xì)胞中， RB為去磷酸化 。在 G1末期 中 RB被 cyclincdk復(fù)合體 磷酸化 ； 有絲分裂 過程中又被去磷酸化。去磷酸化的RB蛋白可與某些蛋白（如 E2F因子 )特異性結(jié)合，磷酸化后這些蛋白又被釋放出來。 例： 目 錄 ? E2F屬轉(zhuǎn)錄因子 ， 能激活 S期所必需靶基因 。 當(dāng)E2F與 RB結(jié)合后 ， 可阻止 E2F轉(zhuǎn)錄活性 （ RB可以阻止依賴 E2F因子的基因的表達(dá) ） 。 這樣 RB間接阻止細(xì)胞進(jìn)入 S期 （ 即：阻止細(xì)胞增殖 ） 。 (1)某些病毒腫瘤抗原能與 RB非磷酸化形式特異結(jié)合 。使 RB活性被抑制 （ RB對細(xì)胞周期的抑制被解除 ） ，RB腫瘤抗原復(fù)合體不與 E2F結(jié)合 ， E2F以自由狀態(tài)存在 ， 細(xì)胞可進(jìn)入 S期 （ 細(xì)胞增殖 ） 。 目 錄 (2)RB的過度表達(dá)阻礙細(xì)胞生長 ? 在缺少 RB的骨肉瘤細(xì)胞中 ， 當(dāng) RB被導(dǎo)入此細(xì)胞系后 ， 骨肉瘤細(xì)胞增殖受到阻遏 。 然而這種阻礙可以由于 D細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)使 RB磷酸化而消除 。 ? 因此，在間期細(xì)胞中， RB處于非磷酸化狀態(tài)， D細(xì)胞周期蛋白含量很低或沒有， p16， p21， p27的存在使 cdk周期蛋白復(fù)合體促于失活狀態(tài)，無限制增殖的細(xì)胞中這個(gè)循環(huán)被阻斷。此環(huán)路的喪失將導(dǎo)致細(xì)胞無限制生長。 目 錄 目 錄 目 錄 ?