【正文】 酸二甲氨基乙酯 —中性甲基丙烯酸酯共聚物 ?丙烯酸乙酯 —甲基丙烯酸甲酯共聚物 乙烯基聚合物類 ?聚乙烯吡咯烷酮 PVP ?聚乙二醇 4001000、 15006000、 ?聚乙烯醇 PVA ?聚羧乙稀、聚氯乙烯、聚苯乙烯 ?聚硅氧烷、聚丙烯 ?乙烯 —丙烯酯共聚物 ?聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯 生物溶蝕性材料 ?十八烷醇 ?硬脂酸、單硬脂酸甘油酯 GMS ?甘油 —硬脂酸酯 ?殼聚糖、脫乙酰殼多糖 ?鄰苯二甲酸二乙酯 ?鄰苯二甲酸二辛酯 ?氫化植物油等 天然膠及提取物 ?蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、 ?蟲膠、果膠、明膠、西黃芪膠、 ?海藻酸鈉、 ?膽甾醇等 六、緩釋制劑的制法 一、藥劑學方法制備 二、化學法制備 = 一、藥劑學方法制備 1. 減小溶出速度：依據(jù) NoyesWhitney溶出度方程設(shè)計： ＝ K S Cs = (CsCt) D：擴散系數(shù) V：溶出介質(zhì)容積 S：固體藥物表面積 Cs 固體藥物的溶出度 Ct： t時間藥物在溶液中的濃度 ：擴散層厚度 所以： ① 控制藥物粒子大小 ：使 S ，則 Cs 、 Krˊ ② 制成油液型注射劑： 使 Cs 、 Kr， ③ 制成親水膠擴散片： 原理： 片表面與消化液交界處由于水合作用吸水膨脹形成凝膠層，使表面藥物通過凝膠層擴散釋放使 、 Cs 、 Kr， ，繼而凝膠層逐步增厚使藥物延緩釋放。 （一）骨架型片劑 ?含義： 藥物與 1種或多種骨架材料及其它輔料制成的片狀固體制劑。 ?類型： 1。不溶性骨架片 2。溶蝕性骨架片 3。親水膠骨架片 1。不溶性骨架片 特點： （ 1）不溶性骨架材料為高分子聚合物、無毒塑料： EC、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯等骨架材料。 （ 2）形成相嵌藥物的微孔，藥物從微孔中擴散而釋放 （ 3）難溶性藥物不易制成不溶性骨架片 制法： ① 藥物 +骨架材料 混勻直接壓片 ② 骨架材料乙醇溶解與藥物濕法制粒壓片 2。制成溶蝕性骨架緩釋劑： 利用熔蝕性材料與藥物混勻制片，藥物隨材料在消化液中逐漸溶蝕、降解、消失的這一過程緩慢分散、溶出，（ Cs 、 Kr， ） 常用材料： 熔蝕骨架物質(zhì) ? 蠟質(zhì) —硬脂酸、蜂蠟、 ? 脂肪酸 —氫化植物油、 ? 酯類 —蔗糖單（雙）硬脂酸酯 制備： 藥物 +輔料 熔融的蠟質(zhì) 冷卻至半固體狀， 制粒、壓片。 3。親水膠骨架片 特點： （ 1）表現(xiàn)出釋藥速率先快后慢，不需另加速釋部分； （ 2） Kr， 與骨架溶蝕速度有關(guān)， 與生理因素、 PH、胃腸蠕動速度 影響較小。 常用材料： 親水性膠體物質(zhì) —MC、 CMCNa、 HPMC、 PVP、天然膠等 制法特點： ?不加速釋劑量 ?不加粘合劑壓片 ?親水性高分子骨架材料 制法： （ 1） 高分子材料 +稀釋劑 +藥物混勻 、 制粒 、 壓片 （ 2） 高分子材料 +稀釋劑 、 乙醇制粒 、 加入藥物壓片 （ 3） 全粉末直接壓片 2。依據(jù) Fick擴散定律設(shè)計： — = （ C1－ C2） D: 擴散常數(shù) q：擴散孔道橫切面 d：兩介質(zhì)間的隔膜厚度 Q： 分配系數(shù) C1： 固體藥物的溶出度 C2； t時間時藥物在介質(zhì)中的濃度 ① 包衣緩釋 －控制 d值， ② 制成不溶性骨架緩釋片 —控制 q； 無活性塑料含有無數(shù)微孔，體液進入骨架控隙，藥物溶解向體液擴散 適于水溶性藥物的制備 ③ 制成微囊 ——控制 d（囊膜厚度）、q（微孔孔經(jīng)和彎曲度）以控制 Krˊ ④ 制成植入劑： 不溶性藥物壓制，埋藏于皮下緩慢釋放 ⑤ 制成藥樹脂 ：離子型藥物通過離子交換形成藥樹脂，在消化液中被交換（釋放）受 pH影響大 ⑥ 制成乳劑： 水溶性藥物制成 W/O型 （二）、用化學方法制備 ? 制成難溶性鹽類：使 Cs ? 制成酯，如醇類藥物的酯化； ? 制成酰胺類，在體內(nèi)逐漸分解出原形。 制法舉例 （一）、不溶性骨架長效片 制法 1 制法 2 制法 3 藥粉 塑料顆粒 混合 稀釋劑 粘合劑 潤滑劑 氯化鈉 氯化鉀 糖類 親水膠 制粒、壓片 實例分析 阿司匹林緩釋片 阿司匹林粉 雙醛淀粉 ——稀釋劑 聚氯乙烯 ——不溶性骨架材料 無水乙醇制粒，高溫干燥、壓片 茶堿骨架緩釋片 茶堿 —藥物 乙基纖維素 —不溶性骨架材料 羥丙基甲基纖維素 —水溶性骨架、致孔劑 呋喃妥因賴氨酸鹽控釋片 呋喃妥因賴氨酸鹽 乳糖 ——稀釋劑、調(diào)節(jié)釋藥速率 微晶纖維素 ——致孔劑、干燥粘合劑 聚甲基丙烯酸甲酯 ——不溶性骨架材料 PVP——致孔劑 硬脂酸鎂 ——潤滑劑 （ 二 ） ． 溶蝕型骨架長效片 骨架材料： 致孔劑：應用于調(diào)節(jié)釋藥速率 制法 1： 凝固法 藥物 +骨架材料 混懸或融溶 （ 分散法 ） 噴霧干燥 凝聚 粉碎或顆粒 速釋藥物 、 致孔劑 或加少量骨架材料的藥物 壓片或裝膠囊 制法 2. 分散法： 同 （ 1） 法熔融后 , 融溶物噴灑滴于水 中 ， 凝固成顆粒 . 實例分析 ： 氨茶堿緩釋片 氨茶堿 單硬脂酸甘油酯 ——溶蝕性骨架 微晶纖維素 ——致孔劑 實例分析： 心得安 親水凝膠 緩釋片 心得安 HPMC —骨架材料 HPC—骨架材料 硬脂酸鎂 心得安 海藻酸鈉 ——骨架材料 無水氯化鈣 ——骨架材料 硬脂酸鎂 （四） 混合性骨架材料 阿司匹林緩釋片 緩釋顆粒 阿司匹林 巴西棕櫚蠟 —溶蝕 十八醇 —溶蝕骨架 5%EC無水乙醇液 —不溶性骨架 速釋顆粒 阿司匹林粉 10%淀粉漿 —粘合劑 淀粉 —分散劑 滑石粉 —助流劑 制法： 1。緩釋顆粒：將兩種蠟質(zhì)骨架材料臵于適宜容器中加熱至 80C186。左右，使其完全熔化，加入 5％ EC醇溶液，混勻冷至70C186。左右，緩緩加入阿斯匹林細粉，攪拌，制成軟材， 16目尼龍篩網(wǎng)制粒，自然干燥，整粒； 2。速釋顆粒：取阿斯匹林細粉，用 10％淀粉漿制軟材， 16目尼龍篩網(wǎng)制粒 40 C186。干燥半小時，再自然干燥，整粒， 將 1和 2充分混勻，再加入淀粉、滑石粉混勻后壓片。 本片口服 13小時仍維持有效血藥濃度范圍內(nèi)（ 33〒 g）。 （五）膜包衣小丸緩釋 控釋 P495圖 原理與特點： 1. Fick擴散定律改變 d、 q值； 2. 通過包衣膜的厚薄達到理想的 Kr1180。 3. 膜衣材料： 乙基纖維素水分散體 —蘇麗絲 胃溶、腸溶 制法： 1。藥物與衣料混勻包丸芯法： ① 藥物分成 3－ 4份 ； ② 1份不包衣 —速釋、 4份包不同厚度衣或不同釋藥速率材料包衣、制成不同顏色加以區(qū)分； ③ 藥物溶于包衣材料液中，丸芯臵流化床內(nèi)呈流化狀態(tài)； ④ 藥包衣液噴液，干燥、裝膠囊； 2。含藥丸芯法 ① 藥物細粉與丸芯材料混勻制成含藥丸芯 ② 包不同厚度空白衣料 ，可制成不同顏色 七、控釋制劑 （一）控釋制劑組成： ： 貯庫藥量 釋放量， 機理： 簡單擴散，骨架 2. 膜控釋： 藥物包在聚合膜材料中 機理： 膜擴散：依膜的性質(zhì)、厚度、系統(tǒng)形狀 3. 能源控釋： 機理： 利用滲透壓差產(chǎn)生的能量 ： 膜孔道、骨架孔道釋藥 （二）控釋設(shè)計原理： 1。膜控型 （ 1）膜貯庫： 恒速釋藥， Fick擴散定律， 釋藥速率取決于 聚合膜性質(zhì)：不同材料 厚度 L 面積 S 系統(tǒng)性狀：平片、圓柱、球形 貯庫材料 ： （ 2）整體貯庫（骨架）： 擴散層厚度影響，不能恒速釋藥 （ 3）分散式貯庫： 骨架外包上聚合物膜 （ 4）滲透泵： 片芯 —水溶性藥物 不溶性膜包衣 激光鉆孔，藥物在體液中由孔中釋放，孔內(nèi)外形成滲透壓差而產(chǎn)生泵的作用。 特點： 零級釋藥 影響釋藥因素： 膜厚、孔徑、片芯處方 釋藥速度 pH值無關(guān)，胃腸道釋藥速度相等。 類型： 1。 口服膜控制劑 — 包衣法制備，藥物＋輔料制成片，高分子微孔聚合物材料包衣： Porosi 醋酸纖維素 舉例： 2。多層膜控 3。眼用膜控： EVA膜 4。皮膚控釋： 5。粘膜子宮控釋 2。胃貯留控釋 （ 1）胃內(nèi)漂浮片：藥物＋親水膠（單層或雙層片），制片，在胃液中密度小于胃液的密度而漂浮于胃中依親水膠層擴散釋放，親水膠逐漸溶蝕。 緩釋材料：親水膠類材料 +密度小、疏水性的蠟質(zhì)、酯類、脂肪酸類的胃內(nèi)漂浮的控釋材料組合系統(tǒng) 。 結(jié) 束 語 ? 長效制劑關(guān)注藥物在體內(nèi)定向、定量、恒速、控速，可調(diào)節(jié)釋藥速率，改善藥物的有效性和安全性，可減小普通制劑給藥后的血藥濃度峰谷比從而減小副作用的發(fā)生率和強度，使藥物作用最佳化、給藥方案精密化，因而發(fā)展迅速。 ? 50年代開始國外已重視長效釋藥系統(tǒng)的 研究開發(fā)，我國 70年代以來發(fā)展較為迅速， DDS的研究已例為國家科技攻關(guān)項目，迄今衛(wèi)生部已批準生產(chǎn) 20多種，正在審批的有多種，都為西藥制劑。 ?中藥研究方面較為落后，主要是成分復雜、體內(nèi)過程研究有較大難度。首先要對有效成分或有效部位的量效關(guān)系、體內(nèi)過程（如半衰期、有效血藥濃度、吸收、分布、代謝、排泄）方面研究入手，才可能再進行緩釋控釋劑型設(shè)計 ；對于中藥復方混合提取物的 DDS研究方法是有趣的課題。 練習題： 1。簡述 β CD 結(jié)構(gòu)特征，包合藥物的特點。 2．復凝聚法制微囊過程中第二次調(diào)節(jié)pH值的目的是什么？ 3。三元相圖表達了微囊制備時那些有關(guān)的影響因素？ 3，寫出下面處方中各物料的作用及片劑的類型。 補骨脂素片 [處方 ] ① 補骨脂素 ② PEG6000 ③ 微晶纖維素 ④ 微粉硅膠 ⑤ 滑石粉 ⑥ 硬脂酸鎂 共制 1000片。 10． 關(guān)于加速藥物釋放，下列敘述不正確的是（ ） 作用，因而吸收較快。 ，再制備高效、速效制劑。 行分散體制備。 。 。 11．靶向給藥乳劑對靶區(qū)的選擇性與下列因素有關(guān)（ ） pH值 12．為了延緩藥物的釋放，可采用下列方法（ ） － CD包合物 W／ O型乳劑 E. 包衣 四、論述題 制備大蒜油微囊 ［處方］ 大蒜油 １ｇ阿拉伯膠粉０．５ｇ ３％阿拉伯膠液３０ｍｌ３％明膠液４０ｍｌ 甲醛、淀粉 適量 寫出處方依據(jù)（處方分析） 寫出制法原理 寫出制法步驟