核酸類藥物ppt課件(2)-資料下載頁
2025-01-05 12:07本頁面
【正文】 、 小兒呼吸系統(tǒng)等疾病的治療 。 特別在臨床上經(jīng)艾滋病患者試用 ， 能明顯的改善患者癥狀 ， 而且不良反應(yīng)比 AZT小 ， 藥物價格與 AZT相差 50倍 . （三）三氮唑核苷 ?酶合成法 ?以各種核苷為底物，在嘌呤核苷磷酸化酶（ Pynpase）催化下水解生成核糖 1磷酸，再與TCA反應(yīng)、直接生成三氮唑核苷 （三）三氮唑核苷 ?在兩步反應(yīng)中用同一種嘌呤核苷磷酸化酶，由于降解產(chǎn)物次黃嘌呤對酶比 TCA具有更大的親和性，致使次黃嘌呤再與核糖 1磷酸縮合，可逆反應(yīng)促使總收率僅 20%左右，這是采用菌種所產(chǎn)生的酶的局限性。為解決這一問題，設(shè)計了 2種直接生產(chǎn)的方法。 （三）三氮唑核苷 ? 1．采用前段與后段由兩個不同的酶催化，即前段使用 嘧啶核苷磷酸化酶 （ upase），后段使用 嘌呤核苷磷酸化酶（ Pynpase），而且已經(jīng)篩選到一株同時產(chǎn)生這兩種酶的菌株，即產(chǎn)氣腸桿菌。 ? 以尿苷或胞苷為底物時，使用產(chǎn)氣腸桿菌，菌株經(jīng) 24h培養(yǎng)，經(jīng)收集菌體后在 60℃ 反應(yīng) 96h，可獲得較高產(chǎn)率的三氮唑核苷。 產(chǎn)氣腸桿菌 A J 1 1 1 2 5 由尿苷和胞苷生成三氮唑核苷（ m m o l / L ） 核 苷 三氮唑核苷 尿苷（ 100 ） 61 尿苷（ 200 ） 103 尿苷（ 300 ） 1 1 0 尿苷（ 100 ） 62 （三）三氮唑核苷 ? 2． 前段及后段反應(yīng)均利用嘌呤核苷磷酸化酶 ， 但注意到使用的底物含有溶解度很小的嘌呤堿基的核苷或者生成的降解產(chǎn)物在后階段反應(yīng)時它對酶的親和力要比 TCA低得多 。 如使用鳥苷 、 肌苷 、 黃苷為底物 。最優(yōu)秀菌株是乙酰短桿菌 AJ1442。 （四）阿糖胞苷 ? 阿糖胞苷 由胞嘧啶與阿拉伯糖組成，臨床應(yīng)用的是阿糖胞苷鹽酸鹽 。阿糖胞苷與胞嘧啶核苷或脫氧胞嘧啶核苷的差別在于糖的組成部分是阿拉伯糖，不是核糖或脫氧核糖 （四）阿糖胞苷 生產(chǎn)工藝：以 5‘—CMP為原料的合成法 （四）阿糖胞苷－作用與用途 ?阿糖胞苷進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑻前账?，抑?DNA聚合酶，阻止胞二磷轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢?，從而抑?DNA的合成，干擾 DNA病毒繁殖和腫瘤細(xì)胞的增殖。 ?用于治療急性粒細(xì)胞白血病，具有見效快，選擇性高的特點，其他抗癌藥合用療效更好。由于易被胃腸道粘膜和肝中胞嘧啶核苷脫氨酶作用而失活，故口服無效，只能注射。 （五）聚肌胞苷酸 (PolyI:C） ?是 1967年美國人 Field發(fā)現(xiàn)的人工合成的干擾素誘導(dǎo)物，具有抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞免疫功能和抑制核酸代謝等作用。 ?聚肌胞 系由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸組成的雙股多聚核苷酸。 Poly I在核糖上聯(lián)接次黃嘌呤，PolyC在核糖上聯(lián)接胞嘧啶，在一定的的條件下，按堿基配對的原理，兩個單鏈堿基互補(bǔ)連接起來形成 螺旋雙鏈聚肌胞 。 （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞 ,PolyI:C） ? 生產(chǎn)工藝： ? 5‘核苷二磷酸吡啶鹽的制備 : 以 5’肌苷酸和 5‘胞苷酸為原料 . ? ? （ 1）酶的制備 ? （ 2）固相載體的制備 ? （ 3）多核苷酸磷酸化酶的固定化 ? I:C的制備 ? （ 1）底物預(yù)處理 ? CDP吡啶鹽轉(zhuǎn)成鋰鹽， IDP吡啶鹽轉(zhuǎn)成鈉鹽。 ? （ 2）酶促反應(yīng)： ? 分別酶促反應(yīng)制取 Poly I、 Poly C。然后等摩爾 Poly I與Poly C混合，生成產(chǎn)品。 （五）聚肌胞苷酸 (聚肌胞 ,PolyI:C）－作用與用途 ?聚肌胞 進(jìn)入人體誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素，后者作用于正常細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白（ AVF），干擾病毒的繁殖，保護(hù)未受感染細(xì)胞免受感染。 ?臨床已試用于腫瘤、血液病、病毒肝炎及痘類毒性感染等多種疾患。 （六）胞二磷膽堿 ? 1954年 Kennedy博士等人發(fā)現(xiàn)了 胞二磷膽堿 ， 隨后化學(xué)合成并確定了分子結(jié)構(gòu) 。 1957年 Rossiter研究發(fā)現(xiàn) ， 胞二磷膽堿與磷脂代謝十分密切 ， 是卵磷脂生物合成的重要輔酶 。 1963年日本武田公司首次開發(fā) ， 用于治療意識障礙獲得成功 ， 商品名 Nicholin， 譯名 尼可林 。 （六）胞二磷膽堿 ? 胞二磷膽堿的化學(xué)名稱為胞嘧啶核苷 二磷酸膽堿，有氫型和鈉型兩種。結(jié)構(gòu)式見下圖： （六）胞二磷膽堿－生產(chǎn)工藝 ?（一）酶合成法 ?胞二磷膽堿 由微生物菌體（如啤酒酵母）所提供的酶系催化胞苷酸和磷酸膽堿而合成 ?反應(yīng)體系 為：磷酸二氫鉀 氫氧化鈉緩沖液（ ） 200mol/ml， CMP 20μ mol/ml，磷酰膽堿 30 μ mol/ml ，葡萄糖 100μ mol/ml，MgSO47H2O 20μ mol/ml，酵母泥 550mg/ml。于28℃ 保溫 20h，可得胞二磷膽堿，對胞苷酸的收率為 80%。 （六）胞二磷膽堿－生產(chǎn)工藝 ?（二）黏性紅酵母發(fā)酵法 ?國外發(fā)現(xiàn)一株 粘性紅酵母 可高產(chǎn)胞二磷膽堿。 ?產(chǎn)生胞二磷膽堿的反應(yīng)體系 （ g/L）：葡萄糖140； MgSO47H2O 6； 5’CMPNa2 20；磷酸膽堿 20；紅酵母菌體（析干） 50；反應(yīng)體系中保持磷酸緩沖液 pH 、 ，于 30℃ 反應(yīng) 28h，產(chǎn)胞二磷膽堿 ，對 5‘CMP收率 %。
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1