【導(dǎo)讀】對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體均已在文中以明確。方式標(biāo)明，本人完全意識(shí)到本聲明的法律后果由本人承擔(dān)。送交設(shè)計(jì)（論文）的復(fù)印件和電子版，允許設(shè)計(jì)（論文）被查閱和借閱。描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位設(shè)計(jì)（論文）。

　　

【正文】 皮質(zhì)中部或 NAC，發(fā)現(xiàn)其可恢復(fù)可卡因覓藥行為， NAC內(nèi)注射 CNQX則可以阻斷覓藥行為 的產(chǎn)生，推測(cè)可卡因通過(guò)調(diào)節(jié) AMPA受體增加導(dǎo)致復(fù)發(fā)。最近的研究報(bào)道，消除訓(xùn)練可誘導(dǎo) NAC殼部神經(jīng)元上 AMPA受體的 G1uRl和 GluR2／ 3亞基表達(dá)增加，增加的 GluRl亞基和訓(xùn)練期間消除的可卡因覓藥行為的水平相一致，這些事實(shí)提示我們?cè)?NAC殼部 GluRl可能促進(jìn)可卡因的覓藥行為的消除。通過(guò)在體微透析的方法研究了安非他明對(duì) VTA區(qū)和 NAC的影響，研究結(jié)果顯示，反復(fù)給藥可導(dǎo)致 VTA區(qū) AMPA受體的可塑性改變，同時(shí)提示安非他明可導(dǎo)致谷氨酸和多巴胺系統(tǒng)的相互作用。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果都提示，在藥物成癮期間， AMPA受體的 功能或 (和 )數(shù)目發(fā)生變化，且與中腦邊緣多巴胺神經(jīng)元密切相關(guān)。 藥物成癮過(guò)程中 AMPA受體功能變化的可能機(jī)制 我們有理由認(rèn)為，成癮性藥物所致的 AMPA受體介導(dǎo)的突觸可塑性改變可能是引起藥物成癮的主要原因之一。那么，成癮性藥物是如何調(diào)節(jié) AMPA受體而引起突觸的可塑性改變。目前的研究尚不夠全面深入，將現(xiàn)有的資料總結(jié)如下幾個(gè)方面。 藥物成癮過(guò)程中多巴胺受體對(duì) AMPA受體的調(diào)節(jié)作用 有許多實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明， VTA區(qū) AMPA受體亞單位 GluRl的表達(dá)增加可能是引起藥物成癮中的敏感化的主要原因。在此基礎(chǔ)上 ，有人提出了導(dǎo)致敏感化的 ―前饋 ‖假說(shuō)。多種成癮性藥物均可導(dǎo)致 VTA區(qū)細(xì)胞外的 DA濃度增加， DA通過(guò)作用于從皮層或中腦其他結(jié)構(gòu)傳人的谷氨酸能神經(jīng)未梢上 D1受體引起谷氨酸釋放增加，增加的谷氨酸繼而作用于 VTA區(qū)多巴胺能神經(jīng)元上谷氨酸能受體 (AMPA和NMDA受體 )，使鈣離子內(nèi)流增加并通過(guò)一些細(xì)胞內(nèi)機(jī)制引起類 LTP的神經(jīng)元的適應(yīng)性改變。持續(xù)的VTA區(qū)的谷氨酸激活可使 ―靜寂 ‖的 AMPA受體從細(xì)胞內(nèi)募集到突觸后膜上，從而使多巴胺能神經(jīng)元對(duì)谷氨酸特別敏感同時(shí)也導(dǎo)致軸突未梢 DA釋放的進(jìn)一步增加，形成前饋機(jī)制。 VTA區(qū)多巴 胺能神經(jīng)元上 GluRl表達(dá)增加使 AMPA受體對(duì)鈣離子通透性增加，過(guò)度增加的細(xì)胞內(nèi)鈣離子引起廣泛的病理生理改變。持續(xù)的藥物濫用使 GluRl表達(dá)增加最終導(dǎo)致 VTA區(qū) DA能神經(jīng)元發(fā)生形態(tài)學(xué)改變并引起酪氨酸羥化酶變化及 NAc的繼發(fā)性改變，從而形成藥物成癮。 湖北科技 學(xué)院本科畢業(yè)論文： 酒精對(duì)小鼠的 CPP 效應(yīng)的影響 第 23 頁(yè) 共 34 頁(yè) 藥物依成癮過(guò)程中胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì) AMPA受體的調(diào)節(jié)作用 許多年前人們就研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物可以通過(guò)激活胞內(nèi)的 PKA，在腦內(nèi)的許多區(qū)域如蘭斑(Lc)、 VTA、 NAC、杏仁核、脊髓背角等許多部位均能觀察到 cAMP通路的上調(diào)， PKA抑制劑可有效地阻斷阿片 依賴的形成及戒斷反應(yīng)。 AMPA受體的 GluRl上 S845可被 PKA磷酸化而調(diào)節(jié)受體功能，推測(cè)阿片類藥物可能通過(guò)調(diào)節(jié) AMPA受體進(jìn)而引起突觸的可塑性改變。 PKC可以磷酸化 GluRl上的 S83l和 GluR2上的 S863和 S880，進(jìn)而調(diào)節(jié) AMPA受體功能。 Narita等報(bào)道，腦室內(nèi)注射 PKC抑制劑 cHE或Ro一 32一 0432能劑量依賴性地減輕納洛酮催促戒斷反應(yīng)或嗎啡引起的活動(dòng)增加。美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Yukhananov等研究發(fā)現(xiàn)， PKC基因敲除小鼠植入嗎啡丸劑后，其耐受性與原型小鼠相似，但缺乏納絡(luò)酮誘發(fā)的戒斷癥狀。 這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，成癮性藥物可能通過(guò)引起 PKC磷酸化進(jìn)而調(diào)節(jié) AMPA受體功能，進(jìn)而介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的可塑性改變。近年來(lái) CaMKⅡ 在藥物依賴中的作用也引起人們的重視。有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠急性或慢性嗎啡處理后，其海馬 CaMKII表達(dá)明顯增加，而給予納酪酮后表達(dá)則明顯減少。同時(shí)，有研究認(rèn)為，谷氨酸釋放增加所導(dǎo)致的 CaMKII激活是導(dǎo)致神經(jīng)元敏感化必不可少的機(jī)制之一。綜合以上資料表明，胞內(nèi)的 PKA、 PKc和 CaMKII可通過(guò)調(diào)節(jié) AMPA受體的功能介導(dǎo)藥物成癮的可塑性改變。 藥物成癮過(guò)程中核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 對(duì) AMPA受體的調(diào)節(jié)作用 許多成癮性藥物可誘導(dǎo) △ FosB，其激活的 mR NA并不穩(wěn)定，但是 △ FosB蛋白一旦形成，其在腦內(nèi)會(huì)保持相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間， △ FosB表達(dá)增加可使可卡因和嗎啡的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)和獎(jiǎng)賞效應(yīng)增強(qiáng)，推斷△ FosB對(duì)長(zhǎng)時(shí)間戒斷后復(fù)吸能起持久的分子開(kāi)關(guān)作用。研究表明， △ FosB發(fā)揮效應(yīng)是通過(guò)作用于AMPA谷氨酸受體亞單位 G1uR2，其可誘導(dǎo) NAC上 GluR2增加，導(dǎo)致 AMPA受體介導(dǎo)的電流的鈣內(nèi)流減小，這可能使神經(jīng)元對(duì)藥物的急性抑制效應(yīng)更敏感而導(dǎo)致藥物的強(qiáng)迫效應(yīng)。這些事實(shí)都表明，△ FosB可以通過(guò)調(diào)節(jié) AMPA受體介導(dǎo)突觸可塑性改變進(jìn)而參與藥物成癮的形成和維持。前述 NARP表達(dá)后可通過(guò)結(jié)合 AMPA受體的 NTD結(jié)構(gòu)域引起 AMPA受體的從集，但其具體機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能是 NPl相作用后所引起的效應(yīng)。美國(guó)芝加哥醫(yī)學(xué)院 wolf等研究發(fā)現(xiàn)，大鼠額葉皮質(zhì) NARP水平與大鼠對(duì)新穎環(huán)境的運(yùn)動(dòng)作用密切相關(guān)，揭示其可能涉及藥物濫用的個(gè)體易感性舊。 Reti等報(bào)道，阿片戒斷后杏仁核 NARP表達(dá)增加，預(yù)先給予可樂(lè)定阻止阿片戒斷則抑制 NARP的表達(dá)，推測(cè) NARP可能與阿片戒斷后的長(zhǎng)時(shí)期的厭惡效應(yīng)有關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示， NARP可能 通過(guò)調(diào)節(jié) AMPA受體參與藥物成癮進(jìn)程。 綜合以上事實(shí)，推測(cè)成癮性藥物可能通過(guò)多種途徑作用于 AMPA受體，進(jìn)而引起突觸的可塑性變化。一方面，成癮性藥物可能直接作用于 AMPA受體，導(dǎo)致突觸后膜去極化，進(jìn)而激活 NMDA受體，引起鈣離子大量?jī)?nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列激酶系統(tǒng)激活；另一方面，成癮性藥物作用于突觸上的阿片受體、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、 NMDA受體等，通過(guò)激動(dòng)受體下游的蛋白激酶如 PKA、 PKc、 caMKⅡ等，進(jìn)而磷酸化 AMPA受體，改變 AMPA受體的功能；同時(shí)，胞漿內(nèi)的蛋白激酶調(diào)節(jié)核內(nèi)的靶基因如 Narp、 △ fosB等通 過(guò)基因轉(zhuǎn)錄及翻譯的蛋白進(jìn)而調(diào)節(jié) AMPA受體的表達(dá)或作用于 AMPA受體相關(guān)蛋白，調(diào)節(jié) AMPA受體的導(dǎo)引、插入等。上述機(jī)制導(dǎo)致的 AMPA受體功能和數(shù)目的變化引起相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元 LTP及 LTD的改變，介導(dǎo)突觸可塑性的發(fā)展和維持。 AMPA受體還可通過(guò)激活胞內(nèi)的 MPAK信號(hào)通路及參與激活核內(nèi)的 cREB導(dǎo)致神經(jīng)元的可塑性改變參與藥物成癮的形成和發(fā)展。另外，多巴胺通過(guò)前饋機(jī)制使 AMPA受體表達(dá)增加以及靜止突觸的激活也參與了突觸可塑性的形成和發(fā)展。 參考文獻(xiàn) 湖北科技 學(xué)院本科畢業(yè)論文： 酒精對(duì)小鼠的 CPP 效應(yīng)的影響 第 24 頁(yè) 共 34 頁(yè) [1].Song I， Huganir RL Regulation of AMPA receptors during synaptic Neurosci,20xx, 25： 578—588. 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[23].朱依諄 ,殷明 .藥理學(xué) .第 3版 .人 民衛(wèi)生出版社 .. 畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文） 開(kāi)題報(bào)告 論文題目： 酒精對(duì)小鼠 的 CPP 效應(yīng)的影響 學(xué)生姓名： 王池梅 學(xué) 號(hào)： 080721036 專 業(yè)： 藥 學(xué) 方 向： 藥理 學(xué) 指導(dǎo)教師： 蔡 飛 20xx 年 04 月 08 日 湖北科技學(xué)院本科畢業(yè)論文：酒精對(duì)小鼠的 CPP 效應(yīng)的影響 共 第 25 頁(yè) 共計(jì) 34 頁(yè) 填寫要求 1．開(kāi)題報(bào)告作為畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）答辯委員會(huì)對(duì)學(xué)生答辯資格審查的依據(jù)材料之一。此報(bào)告應(yīng)在指導(dǎo)教師指導(dǎo)下，由學(xué)生在畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）工作前期內(nèi)完成，經(jīng)指導(dǎo)教師簽署意見(jiàn)及系部審查后生效； 2．開(kāi)題報(bào)告內(nèi)容必須用黑墨水筆工整書寫或按教務(wù)處統(tǒng)一設(shè)計(jì)的電子文檔標(biāo)準(zhǔn)格式（可從教務(wù)處網(wǎng)址上下載）打印，禁止打印在其它紙上后剪貼，完成后應(yīng)及時(shí)交給指導(dǎo)教師簽署意見(jiàn)； 3．學(xué)生查閱資料的參考文獻(xiàn)應(yīng)不少于 6 篇（不包括辭典、手冊(cè)） ； 4． 有關(guān)年月日等日期的填寫，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)標(biāo) GB/T 7408— 94《數(shù)據(jù)元和交換格式、信息交換、日期和時(shí)間表示法》規(guī)定的要求，一律用阿拉伯?dāng)?shù)字書寫。如“ 20xx 年 12月 16日”或“ 20xx1216”。 湖北科技學(xué)院本科畢業(yè)論文：酒精對(duì)小鼠的 CPP 效應(yīng)的影響 共 第 26 頁(yè) 共計(jì) 34 頁(yè) 畢 業(yè) 設(shè) 計(jì)（論文） 開(kāi) 題 報(bào) 告 1．本課題的研究意義和目的 研究意義： 進(jìn)入人體的乙醇由于不能被消化吸收，會(huì)隨著血液進(jìn)入大腦。在大腦中，乙醇會(huì)破壞神經(jīng)原細(xì)胞膜，并會(huì)不加區(qū)別地同許多神經(jīng)原受體結(jié)合。酒精會(huì)削弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并通過(guò)激活抑制性神經(jīng)原（伽馬氨基丁酸）和抑制激活性神經(jīng)原（谷氨酸鹽、尼古?。┰斐纱竽X活動(dòng)遲緩。伽馬氨基丁酸神經(jīng)原的紊亂和體內(nèi)的阿片物質(zhì)（抗焦慮、抗病痛）的分泌會(huì)導(dǎo)致多巴胺的急劇分泌。體內(nèi)阿片物質(zhì)同時(shí)還與多巴胺分泌的自動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)。酒精會(huì)對(duì)記憶，決斷和身體反射產(chǎn)生影響，并能導(dǎo)致酒醉和昏睡，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)惡心。飲酒過(guò)量可導(dǎo)致酒精中毒性昏迷。 因此，對(duì)于酒精成癮的臨床研究有著重大的現(xiàn)實(shí)意義。由此對(duì)酒精誘導(dǎo)的小鼠 CPP效應(yīng)的行為學(xué)研究，就顯得尤為重要了。 研究目的：本課題以實(shí)驗(yàn)小鼠為研究對(duì)象，研究酒精對(duì)小鼠的條件位置偏愛(ài)效應(yīng)，并對(duì)進(jìn)行行為學(xué)研究，以進(jìn)一步研究藥物成 癮機(jī)制。 2．本課題的基本內(nèi)容、重點(diǎn)及難點(diǎn) 一、基本內(nèi)容：本課題主要是學(xué)習(xí)和掌握