【導讀】對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體均已在文中以明確。方式標明，本人完全意識到本聲明的法律后果由本人承擔。送交設計（論文）的復印件和電子版，允許設計（論文）被查閱和借閱。描等復制手段保存和匯編本學位設計（論文）。

　　

【正文】 皮質中部或 NAC，發(fā)現(xiàn)其可恢復可卡因覓藥行為， NAC內(nèi)注射 CNQX則可以阻斷覓藥行為 的產(chǎn)生，推測可卡因通過調節(jié) AMPA受體增加導致復發(fā)。最近的研究報道，消除訓練可誘導 NAC殼部神經(jīng)元上 AMPA受體的 G1uRl和 GluR2／ 3亞基表達增加，增加的 GluRl亞基和訓練期間消除的可卡因覓藥行為的水平相一致，這些事實提示我們在 NAC殼部 GluRl可能促進可卡因的覓藥行為的消除。通過在體微透析的方法研究了安非他明對 VTA區(qū)和 NAC的影響，研究結果顯示，反復給藥可導致 VTA區(qū) AMPA受體的可塑性改變，同時提示安非他明可導致谷氨酸和多巴胺系統(tǒng)的相互作用。這些實驗結果都提示，在藥物成癮期間， AMPA受體的 功能或 (和 )數(shù)目發(fā)生變化，且與中腦邊緣多巴胺神經(jīng)元密切相關。 藥物成癮過程中 AMPA受體功能變化的可能機制 我們有理由認為，成癮性藥物所致的 AMPA受體介導的突觸可塑性改變可能是引起藥物成癮的主要原因之一。那么，成癮性藥物是如何調節(jié) AMPA受體而引起突觸的可塑性改變。目前的研究尚不夠全面深入，將現(xiàn)有的資料總結如下幾個方面。 藥物成癮過程中多巴胺受體對 AMPA受體的調節(jié)作用 有許多實驗證據(jù)表明， VTA區(qū) AMPA受體亞單位 GluRl的表達增加可能是引起藥物成癮中的敏感化的主要原因。在此基礎上 ，有人提出了導致敏感化的 ―前饋 ‖假說。多種成癮性藥物均可導致 VTA區(qū)細胞外的 DA濃度增加， DA通過作用于從皮層或中腦其他結構傳人的谷氨酸能神經(jīng)未梢上 D1受體引起谷氨酸釋放增加，增加的谷氨酸繼而作用于 VTA區(qū)多巴胺能神經(jīng)元上谷氨酸能受體 (AMPA和NMDA受體 )，使鈣離子內(nèi)流增加并通過一些細胞內(nèi)機制引起類 LTP的神經(jīng)元的適應性改變。持續(xù)的VTA區(qū)的谷氨酸激活可使 ―靜寂 ‖的 AMPA受體從細胞內(nèi)募集到突觸后膜上，從而使多巴胺能神經(jīng)元對谷氨酸特別敏感同時也導致軸突未梢 DA釋放的進一步增加，形成前饋機制。 VTA區(qū)多巴 胺能神經(jīng)元上 GluRl表達增加使 AMPA受體對鈣離子通透性增加，過度增加的細胞內(nèi)鈣離子引起廣泛的病理生理改變。持續(xù)的藥物濫用使 GluRl表達增加最終導致 VTA區(qū) DA能神經(jīng)元發(fā)生形態(tài)學改變并引起酪氨酸羥化酶變化及 NAc的繼發(fā)性改變，從而形成藥物成癮。 湖北科技 學院本科畢業(yè)論文： 酒精對小鼠的 CPP 效應的影響 第 23 頁 共 34 頁 藥物依成癮過程中胞內(nèi)信號轉導系統(tǒng)對 AMPA受體的調節(jié)作用 許多年前人們就研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物可以通過激活胞內(nèi)的 PKA，在腦內(nèi)的許多區(qū)域如蘭斑(Lc)、 VTA、 NAC、杏仁核、脊髓背角等許多部位均能觀察到 cAMP通路的上調， PKA抑制劑可有效地阻斷阿片 依賴的形成及戒斷反應。 AMPA受體的 GluRl上 S845可被 PKA磷酸化而調節(jié)受體功能，推測阿片類藥物可能通過調節(jié) AMPA受體進而引起突觸的可塑性改變。 PKC可以磷酸化 GluRl上的 S83l和 GluR2上的 S863和 S880，進而調節(jié) AMPA受體功能。 Narita等報道，腦室內(nèi)注射 PKC抑制劑 cHE或Ro一 32一 0432能劑量依賴性地減輕納洛酮催促戒斷反應或嗎啡引起的活動增加。美國哈佛醫(yī)學院Yukhananov等研究發(fā)現(xiàn)， PKC基因敲除小鼠植入嗎啡丸劑后，其耐受性與原型小鼠相似，但缺乏納絡酮誘發(fā)的戒斷癥狀。 這些實驗結果提示，成癮性藥物可能通過引起 PKC磷酸化進而調節(jié) AMPA受體功能，進而介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的可塑性改變。近年來 CaMKⅡ 在藥物依賴中的作用也引起人們的重視。有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠急性或慢性嗎啡處理后，其海馬 CaMKII表達明顯增加，而給予納酪酮后表達則明顯減少。同時，有研究認為，谷氨酸釋放增加所導致的 CaMKII激活是導致神經(jīng)元敏感化必不可少的機制之一。綜合以上資料表明，胞內(nèi)的 PKA、 PKc和 CaMKII可通過調節(jié) AMPA受體的功能介導藥物成癮的可塑性改變。 藥物成癮過程中核內(nèi)轉錄因子 對 AMPA受體的調節(jié)作用 許多成癮性藥物可誘導 △ FosB，其激活的 mR NA并不穩(wěn)定，但是 △ FosB蛋白一旦形成，其在腦內(nèi)會保持相對較長的時間， △ FosB表達增加可使可卡因和嗎啡的運動反應和獎賞效應增強，推斷△ FosB對長時間戒斷后復吸能起持久的分子開關作用。研究表明， △ FosB發(fā)揮效應是通過作用于AMPA谷氨酸受體亞單位 G1uR2，其可誘導 NAC上 GluR2增加，導致 AMPA受體介導的電流的鈣內(nèi)流減小，這可能使神經(jīng)元對藥物的急性抑制效應更敏感而導致藥物的強迫效應。這些事實都表明，△ FosB可以通過調節(jié) AMPA受體介導突觸可塑性改變進而參與藥物成癮的形成和維持。前述 NARP表達后可通過結合 AMPA受體的 NTD結構域引起 AMPA受體的從集，但其具體機制尚不清楚，推測可能是 NPl相作用后所引起的效應。美國芝加哥醫(yī)學院 wolf等研究發(fā)現(xiàn)，大鼠額葉皮質 NARP水平與大鼠對新穎環(huán)境的運動作用密切相關，揭示其可能涉及藥物濫用的個體易感性舊。 Reti等報道，阿片戒斷后杏仁核 NARP表達增加，預先給予可樂定阻止阿片戒斷則抑制 NARP的表達，推測 NARP可能與阿片戒斷后的長時期的厭惡效應有關。這些實驗結果提示， NARP可能 通過調節(jié) AMPA受體參與藥物成癮進程。 綜合以上事實，推測成癮性藥物可能通過多種途徑作用于 AMPA受體，進而引起突觸的可塑性變化。一方面，成癮性藥物可能直接作用于 AMPA受體，導致突觸后膜去極化，進而激活 NMDA受體，引起鈣離子大量內(nèi)流，導致細胞內(nèi)一系列激酶系統(tǒng)激活；另一方面，成癮性藥物作用于突觸上的阿片受體、多巴胺轉運體、 NMDA受體等，通過激動受體下游的蛋白激酶如 PKA、 PKc、 caMKⅡ等，進而磷酸化 AMPA受體，改變 AMPA受體的功能；同時，胞漿內(nèi)的蛋白激酶調節(jié)核內(nèi)的靶基因如 Narp、 △ fosB等通 過基因轉錄及翻譯的蛋白進而調節(jié) AMPA受體的表達或作用于 AMPA受體相關蛋白，調節(jié) AMPA受體的導引、插入等。上述機制導致的 AMPA受體功能和數(shù)目的變化引起相關腦區(qū)神經(jīng)元 LTP及 LTD的改變，介導突觸可塑性的發(fā)展和維持。 AMPA受體還可通過激活胞內(nèi)的 MPAK信號通路及參與激活核內(nèi)的 cREB導致神經(jīng)元的可塑性改變參與藥物成癮的形成和發(fā)展。另外，多巴胺通過前饋機制使 AMPA受體表達增加以及靜止突觸的激活也參與了突觸可塑性的形成和發(fā)展。 參考文獻 湖北科技 學院本科畢業(yè)論文： 酒精對小鼠的 CPP 效應的影響 第 24 頁 共 34 頁 [1].Song I， Huganir RL Regulation of AMPA receptors during synaptic Neurosci,20xx, 25： 578—588. 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[23].朱依諄 ,殷明 .藥理學 .第 3版 .人 民衛(wèi)生出版社 .. 畢業(yè)設計（論文） 開題報告 論文題目： 酒精對小鼠 的 CPP 效應的影響 學生姓名： 王池梅 學 號： 080721036 專 業(yè)： 藥 學 方 向： 藥理 學 指導教師： 蔡 飛 20xx 年 04 月 08 日 湖北科技學院本科畢業(yè)論文：酒精對小鼠的 CPP 效應的影響 共 第 25 頁 共計 34 頁 填寫要求 1．開題報告作為畢業(yè)設計（論文）答辯委員會對學生答辯資格審查的依據(jù)材料之一。此報告應在指導教師指導下，由學生在畢業(yè)設計（論文）工作前期內(nèi)完成，經(jīng)指導教師簽署意見及系部審查后生效； 2．開題報告內(nèi)容必須用黑墨水筆工整書寫或按教務處統(tǒng)一設計的電子文檔標準格式（可從教務處網(wǎng)址上下載）打印，禁止打印在其它紙上后剪貼，完成后應及時交給指導教師簽署意見； 3．學生查閱資料的參考文獻應不少于 6 篇（不包括辭典、手冊） ； 4． 有關年月日等日期的填寫，應當按照國標 GB/T 7408— 94《數(shù)據(jù)元和交換格式、信息交換、日期和時間表示法》規(guī)定的要求，一律用阿拉伯數(shù)字書寫。如“ 20xx 年 12月 16日”或“ 20xx1216”。 湖北科技學院本科畢業(yè)論文：酒精對小鼠的 CPP 效應的影響 共 第 26 頁 共計 34 頁 畢 業(yè) 設 計（論文） 開 題 報 告 1．本課題的研究意義和目的 研究意義： 進入人體的乙醇由于不能被消化吸收，會隨著血液進入大腦。在大腦中，乙醇會破壞神經(jīng)原細胞膜，并會不加區(qū)別地同許多神經(jīng)原受體結合。酒精會削弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并通過激活抑制性神經(jīng)原（伽馬氨基丁酸）和抑制激活性神經(jīng)原（谷氨酸鹽、尼古?。┰斐纱竽X活動遲緩。伽馬氨基丁酸神經(jīng)原的紊亂和體內(nèi)的阿片物質（抗焦慮、抗病痛）的分泌會導致多巴胺的急劇分泌。體內(nèi)阿片物質同時還與多巴胺分泌的自動調節(jié)有關。酒精會對記憶，決斷和身體反射產(chǎn)生影響，并能導致酒醉和昏睡，有時還會出現(xiàn)惡心。飲酒過量可導致酒精中毒性昏迷。 因此，對于酒精成癮的臨床研究有著重大的現(xiàn)實意義。由此對酒精誘導的小鼠 CPP效應的行為學研究，就顯得尤為重要了。 研究目的：本課題以實驗小鼠為研究對象，研究酒精對小鼠的條件位置偏愛效應，并對進行行為學研究，以進一步研究藥物成 癮機制。 2．本課題的基本內(nèi)容、重點及難點 一、基本內(nèi)容：本課題主要是學習和掌握