新型凝血因子xa抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性研究開題報(bào)告-資料下載頁
2025-05-13 17:07本頁面
【導(dǎo)讀】根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，20xx年全世界約730萬人死于缺血性心臟病，620萬人死于腦中風(fēng)，兩者。共構(gòu)成了大約%的死亡人口，在所有死亡因素中居于前兩位。在中國每年有約300萬人死于。心腦血管疾病，占所有死亡總數(shù)的41%左右。心腦血管疾病嚴(yán)重地威脅著人類的生命健康，并給社會(huì)和家。庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，研究有效防治心腦血管疾病的藥物已成為我國藥物研發(fā)的當(dāng)務(wù)之急。血栓的形成過程中扮演了重要角色。凝血酶使血液中可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白，從而產(chǎn)生血塊，血塊脫落時(shí)造成血栓。這兩類抗凝血?jiǎng)┚邢蛴谀到y(tǒng)中的多個(gè)受體，即作用于多種不同的凝血因子。FXa是一種胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，它位于外在凝血途徑和內(nèi)在凝血途徑的交界處。為纖維蛋白，從而最終導(dǎo)致血栓的形成。征患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。新型FXa抑制劑的研究與開發(fā)，對(duì)于缺血型心腦血管疾病的治療有重大意義。等公司，并已有三種FXa抑制劑上市。
【正文】 得到。 （ 4）初步的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià) : 1） 體外化學(xué)穩(wěn)定性初步實(shí)驗(yàn)：方法的專屬性：選定合適的色譜條件，使得待測(cè)化合物和陽性對(duì)照藥有較好的分離度，在此條件下所測(cè)得的結(jié)果能代表各個(gè) 待測(cè)成分濃度。 精密稱取待測(cè)化合物，置于容量瓶中，分別用稀釋劑 [磷酸二氫鉀（ pH ）超純水溶液：乙腈 ]溶解并稀釋至刻度，于 37℃ 水浴溫孵，每隔一段時(shí)間（ 1小時(shí)、 2 小時(shí)、 4小時(shí)、 8 小時(shí)、 24 小時(shí)）用 RPHPLC采用歸一法對(duì)峰面積進(jìn)行積分，測(cè)定溶液中待測(cè)化合物的濃度，設(shè) 3組平行試驗(yàn)，同時(shí)測(cè)定陽性對(duì)照藥利伐沙班。在酸性和中性條件下，同一時(shí)間檢測(cè)的含量越多說明該化合物穩(wěn)定性越好。 2）在人工模擬胃腸液中穩(wěn)定性初步實(shí)驗(yàn)： ○ 1 人工模擬胃液： 9 mL濃 HCl，加水約 50 mL及胃蛋白酶 1 g充分溶解后，調(diào) pH = ，定容 100 mL； 人工模擬腸液：稱取 KH2PO4溶于 50 mL 水中，用 ％ NaOH 溶液，調(diào) pH = ，另取 1 g胰蛋白酶加水溶解，定容至 100 mL； 實(shí)驗(yàn)過程：稱取待測(cè)化合物分別溶于 3 份平行的模擬胃液或腸液中，置 37℃ 水浴溫孵，于設(shè)定時(shí)間點(diǎn) 0、 10 min、 20 min、 30 min、 60 min、 120 min、 180 min、 240 min、 300 min、 360 min 抽取溶液 100 μL，用流動(dòng)相稀釋至 1 mL，經(jīng)孔徑為 μL的微孔濾膜過濾后上樣，采用歸一法對(duì)峰面積進(jìn)行積分。 測(cè)定溶液中化合物的濃度，同時(shí)測(cè)定陽性對(duì)照藥拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、恩曲他濱、阿德福韋酯。得到所測(cè)樣品濃度百分比隨時(shí)間的變化曲線，并計(jì)算出其水解半衰期。 ○ 2 在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)： 每個(gè)待測(cè)化合物取 SD雄性大鼠 6只 , 體質(zhì)量 200300 g, 實(shí)驗(yàn)前置于代謝籠飼養(yǎng) 24 h，次日稱質(zhì)量 , 經(jīng)乙醚輕度麻醉后 , 作動(dòng)脈插管手術(shù) , 待動(dòng)物清醒后 , 按 5 mg/kg的劑量靜脈注射給藥 . 在注射后 1 min、 5 min、30 min、 60 min、 120 min、 180 min、 300 min、 480 min、 720 min、 960 min以及 1440 min從動(dòng)脈導(dǎo)管取血 mL, 立即離心取血漿 mL, 放置于 20 ℃ 冷凍保存至分析測(cè)定。使用 WinNonlin Professional Edition Version 2. 1藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件計(jì)算相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：消除半衰期 t1/2，清除率 CL，分布體積 Vd，曲線下面積 AUC(0∞)等。根據(jù)所得數(shù)據(jù)，繪制血藥濃度 時(shí)間曲線 （ 5）初步的安全性評(píng)價(jià)（ 急性毒性試驗(yàn)） ： 小鼠急性毒性試驗(yàn)：試驗(yàn)選用體重 1820g 的 ICR 品系小鼠 70 只，雌雄各半，隨機(jī)分 7 組，每組 10只。將待測(cè)化合物臨用前用生理鹽水配成 5個(gè)濃度梯度的溶液。每只小鼠按 一次（ 5 個(gè)濃度梯度組、 1 個(gè)生理鹽水組和 1 個(gè)陽性藥物組）。給藥后立即觀察動(dòng)物的反應(yīng)，外觀、四肢活動(dòng)、攝食、排泄等癥狀并詳細(xì)記錄死亡只數(shù)，連續(xù)觀察 7 天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用 Bliss 法計(jì)算待測(cè)化合物和陽性藥物的半數(shù)致死量 LD50。 五、 進(jìn)行設(shè)計(jì)（論文） 所需條件： 支 出 科 目 金 額 （萬元） 計(jì) 算 根 據(jù) 及 理 由 1. 合 計(jì) 5 科研業(yè)務(wù)費(fèi) 化合物 結(jié)構(gòu)測(cè)試 分析費(fèi)，學(xué)術(shù)會(huì)議費(fèi)， 論文版面費(fèi)，為 較 大開銷 實(shí)驗(yàn)材料費(fèi) 所需 化學(xué)試劑、 溶劑 等，為較大開銷 儀器設(shè)備費(fèi) 專用儀器設(shè)備購置、運(yùn)輸、安裝費(fèi)和修理費(fèi) ， 為較大開銷 實(shí)驗(yàn)室改裝費(fèi) 無 協(xié)作費(fèi) 無 項(xiàng)目組織實(shí)施費(fèi) 研究生 勞務(wù)費(fèi) 六、 指導(dǎo)教師意見： 簽名： 年 月 日
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