【導(dǎo)讀】延長或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護(hù)狀況而定。       3.凍干機(jī)未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對接凍干機(jī)滅菌而達(dá)到新版GMP的要求？       答：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達(dá)到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應(yīng)是可以認(rèn)可的。設(shè)計(jì)確認(rèn)必須通過風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。當(dāng)然也可采用帶干燥程序的脈動真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過多考慮干燥區(qū)的地點(diǎn)及條件。不同要求的取樣間不應(yīng)共同同一取樣間。但進(jìn)入生產(chǎn)設(shè)備調(diào)試階段時(shí)，則需按無菌藥品附錄要求測試浮游菌、沉降菌等指標(biāo)，以便為日常生產(chǎn)制訂監(jiān)控計(jì)劃奠定基礎(chǔ)，這就是廠房PQ的實(shí)際內(nèi)容。       車間運(yùn)行一年后，須對高效過濾器作檢漏測試，將測試結(jié)果以及所有環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果進(jìn)行年度趨勢分析，寫成回顧性驗(yàn)證的報(bào)告，必要時(shí)，對環(huán)境監(jiān)測

　　

【正文】 洗需要操作時(shí)間，也會造成浪費(fèi)。因此，如是批批（同一產(chǎn)品、相同濃度及包裝規(guī)格）的連續(xù)生產(chǎn)，可能不作清洗，也可能只需要簡單的清洗，這要看產(chǎn)品是否容易分解、長菌或其它對產(chǎn)品質(zhì)量可能的不良后果。換言之，應(yīng)作風(fēng)險(xiǎn)評估。 143. 用于塑料瓶氣洗的終端壓縮空氣濾器完整性實(shí)驗(yàn)如何做？怎樣才能有好的辦法檢測到濾芯漏了？（FL142） 答：新版GMP 附錄1 無菌藥品 第四十二條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。請注意，氣體過濾器的截留效率比液體過濾器高出10~100倍。國際上，將氣體過濾器分為3類： ◇直接與無菌產(chǎn)品接觸（如：無菌灌裝中使用的壓縮空氣） ◇不直接與無菌產(chǎn)品接觸（如：發(fā)酵過程通氣過濾器） ◇降低微生物負(fù)荷(微生物污染水平)（如：HVAC中的HEPA=高效過濾器） 所提塑料瓶是用于無菌藥品還是非無菌藥品生產(chǎn)不明確，可參考PDA TR40. 2005. 144. 高效過濾器必須做氣溶膠檢漏嗎？用粒子掃描代替可否？有何好的方法和建議能夠確保在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)運(yùn)行后的高效過濾器漏了？（FL1） 答：在無菌生產(chǎn)的暴露操作區(qū)，通常設(shè)遠(yuǎn)程懸浮粒子監(jiān)測器，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)過濾器的缺陷。歐盟對無菌操作區(qū)的B級（與歐盟不同，美國CGMP指南中沒有B級的提法，只有動態(tài)萬級的要求，F(xiàn)DA不要求對5微米的大粒子進(jìn)行監(jiān)控），遠(yuǎn)程懸浮粒子監(jiān)測只是建議。我國企業(yè)可按我國的國家標(biāo)準(zhǔn)GB505912010《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》，可采用粒子掃描法。 145. 表面微生物、浮游菌除凈化系統(tǒng)驗(yàn)證以外，日常也需要監(jiān)測嗎？周期及取樣點(diǎn)有何要求嗎？（FL1） 答：規(guī)范十分明確，需要日常監(jiān)測?？蓞⒁奤SP《1116》及PDA TR1301環(huán)境監(jiān)測基礎(chǔ)。 146. 潔凈室溫濕度無特殊要求，對于大輸液車間來說，有何好的建議和方法來審評及控制溫濕度？有何好的評估手段及控制方法以符合GMP要求？（FL110（九）答：我國規(guī)范無菌藥品附錄第十條（九）有原則要求：應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。LVP均是可最終滅菌的，工藝對溫濕度的要求不是很高，建議冬天及夏天的相對濕度可在控制在35% 至65%之間。溫濕度要求可在HVAC的用戶需求中闡明，另可加自控的要求，以保證滿足生產(chǎn)工藝的要求。 147. 潔凈區(qū)環(huán)境消毒只用臭氧行嗎？還需要再用一種消毒劑？（FL143） 答：國內(nèi)許多企業(yè)已安裝了臭氧消毒，主要是用于環(huán)境消毒，起到了一定的積極作用。然而，有一些因素影響臭氧消毒的效果，如環(huán)境溫度、濕度、粉塵土、設(shè)備數(shù)量、密封程度、空氣潔凈度、雜物堆放比例等。它對枯草芽孢的殺滅效果較差，且對橡膠制品有致老化的作用。潔凈區(qū)的消毒一般需要第二種消毒劑，至少可以說臭氧替代不了酒精，用于擦拭消毒的目的。在關(guān)鍵的無菌操作區(qū)，還有必要采用殺孢子劑，它往往需要與酒精配合使用，否則殺孢子對彩鋼板表面會有較大的腐蝕作用。 148. 濾芯的完整性測試必須每批生產(chǎn)前、后都要做嗎？非在線檢測情況下，有何好的方法來防止安裝、拆卸、滅菌后在轉(zhuǎn)移安裝時(shí)污染的風(fēng)險(xiǎn)？水罐的呼吸器濾芯滅菌后安裝環(huán)境是一般區(qū)，有何好的方法來防止其在安裝過程中的再次污染？（FL175） 答：我國規(guī)范無菌藥品附錄第七十五條（二）要求，應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。接著在（三）中要求，除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。換言之，我國規(guī)范并沒有規(guī)定生產(chǎn)前必須做完整性檢查。附錄七十五條（二）中的要求在國際上即為“冗余過濾（redundant）”，采用了雙保險(xiǎn)的做法，因此，我國規(guī)范的規(guī)定并沒有錯(cuò)。 然而，過濾器如安裝有缺陷或有損壞，進(jìn)行完整性檢查能早期發(fā)現(xiàn)，從而進(jìn)一步降低了重新過濾的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)“何樂而不為”？ 防止再次污染有多種連接方式，如有需要，可與Millipore、Pall等公司洽談。在此不作詳細(xì)闡述。 水罐的呼吸過濾器分二種情況來討論，一是純化水，冷系統(tǒng)，微生物限度指標(biāo)是每毫升不超過100個(gè)菌，過濾器經(jīng)滅菌后，在接觸面用酒精消毒后，即可安裝；另一個(gè)是注射用水系統(tǒng)，熱系統(tǒng)，微生物限度指標(biāo)是每100毫升水不超過10個(gè)菌，也可采取類似方式安裝，只不過要注意避免濾芯積水或堵塞，可能需要能加熱式的過濾器。 149. 可最終滅菌產(chǎn)品C+ A用的潔凈服是否需要滅菌？（FL1） 答：C級區(qū)中有A級送風(fēng)，這是局部保護(hù)的概念，A級送風(fēng)有靜態(tài)微粒測試的要求，但無微生物控制限度標(biāo)準(zhǔn)。衣服滅菌與否，可由企業(yè)自己決定。企業(yè)在實(shí)踐中認(rèn)識到，過多滅菌或用臭氧消毒，潔凈工作服易掉屑/纖維，對環(huán)境反而不利。工作服經(jīng)清洗后，要檢查一下其表面的生物負(fù)荷情況，如微生物數(shù)超過相應(yīng)級別的表面微生物限度，則應(yīng)考慮改進(jìn)清洗程序，必要時(shí)才考慮消毒或滅菌?？傊瑧{數(shù)據(jù)說話，按風(fēng)險(xiǎn)大小處理。 150. 純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應(yīng)采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微生物污染水平？注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會出現(xiàn)紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設(shè)備初始鈍化那樣，將系統(tǒng)定期鈍化？（FL1） 答：純化水使用回路，通常可采用中壓紫外燈在線殺菌，但紫外的強(qiáng)度要根據(jù)流量計(jì)算，通常采用30 mj/cm2作為照射劑量值。此外，可根據(jù)微生物污染水平的變化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循環(huán)1小時(shí)。至于注射用水，當(dāng)停產(chǎn)檢修或因故導(dǎo)致微生物超過糾偏限度時(shí)，應(yīng)采用純蒸汽滅菌。 ：在許多水系統(tǒng)，通常是高溫…的注射用水及純蒸汽系統(tǒng)，能看到紅銹，它不局限于貯罐及分配系統(tǒng)，在蒸餾水機(jī)及純蒸汽發(fā)生器中同樣存在?！谀承┣闆r下，水系統(tǒng)運(yùn)行12個(gè)月即會出現(xiàn)紅銹。在另一些情況下，好幾年才會觀察到紅銹?！?紅銹是行業(yè)中的一種普遍現(xiàn)象。在特殊情況下，一個(gè)企業(yè)的冷注射用水，在鈍化和去紅銹的一周后，又會出現(xiàn)紅銹。系統(tǒng)曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個(gè)系統(tǒng)又出現(xiàn)紅銹了…。FDA還沒有就紅銹問題提出書面的意見，來闡述高純水及純蒸汽中的紅銹現(xiàn)象。“紅銹的標(biāo)準(zhǔn)”仍是以符合美國藥典的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)?？梢韵胂?，系統(tǒng)中紅銹嚴(yán)重的部位應(yīng)在系統(tǒng)的高溫和汽水分離區(qū)，一般企業(yè)是不可能對這些部位進(jìn)行初始鈍化的。 紅銹產(chǎn)生的必然及反復(fù)性，在不影響水質(zhì)時(shí)，沒有必要對系統(tǒng)按初期鈍化的方法處理。因?yàn)殁g化并不能徹底解決紅銹問題，過度鈍化會加大工作量，而且有可能損壞系統(tǒng)。必要時(shí)，可在系統(tǒng)使用點(diǎn)加過濾器、定期清洗。也可根據(jù)問題的嚴(yán)重程度采用磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來處理。 151. 滅菌器（使用山東新華的設(shè)備）（器具滅菌、安瓿滅菌）的排水是否也是設(shè)有空氣阻斷？(TZ5FL29) 答：這是新版GMP中的要求，以前的滅菌柜是否安裝，要按規(guī)范的要求去檢查。 152. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個(gè)返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？(TZ5FL29) 答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。 153. 普通傳遞窗是否有風(fēng)速要求？設(shè)送回風(fēng)的吹淋式傳遞窗有風(fēng)速要求嗎？設(shè)計(jì)時(shí)按高級別還是低級別考慮？(FL130) 答：普通傳遞窗是沒有送風(fēng)的，談不到風(fēng)速要求，有的企業(yè)加了紫外燈，對表面微生物有一定的殺滅作用。參照物料氣鎖的內(nèi)涵，它是一過渡區(qū)。 有的企業(yè)因特殊需要，將傳遞窗進(jìn)、出分開設(shè)置，但當(dāng)被當(dāng)物料較少時(shí)，沒有必要分開設(shè)置，因?yàn)閷⑽锪蟼鬟f出時(shí)，通常已在清場階段，沒有產(chǎn)品生產(chǎn)了，少量廢棄物傳出對產(chǎn)品不構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。 吹淋傳遞窗只有在清凈區(qū)要求特別高時(shí)才考慮。吹淋傳遞窗的設(shè)置通常采用單向流的方式，因此有送風(fēng)速度的要求，由于傳遞窗內(nèi)沒有實(shí)際生產(chǎn)操作，理論上應(yīng)在靜態(tài)條件下達(dá)到所進(jìn)入級別的要求，基本是一個(gè)設(shè)計(jì)要求，因?yàn)樗容^小，除風(fēng)速外，靜態(tài)的其它指標(biāo)很難測試。 傳遞窗級別設(shè)置的原則，可參見 規(guī)范附錄1 第三十條 …更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。 154. 無菌工作服樣式及相關(guān)的更衣程序，有沒有更適合中國國情和現(xiàn)狀的，操作簡單、實(shí)用性強(qiáng)的？（FL124） 答：按規(guī)范要求做?，F(xiàn)企業(yè)存在的普遍性問題是人員的口罩用不透氣的潔凈服材料做成，有的還與頭罩連一起，以反復(fù)使用，節(jié)約費(fèi)用?？谡謶?yīng)是一次性的，它的基本功能同初效過濾器一樣，能過濾人員講話時(shí)大部分唾沫及呼出的微生物，如采用不透氣的材料來做，與設(shè)口罩的目的就不一致了。 另有些更衣操作不合理，例如進(jìn)C級區(qū)先更換成10萬級衣，再進(jìn)一間房又再脫去10萬級衣，穿上萬級衣，二種衣服衣料及式樣完全一樣；這些做法，似乎嚴(yán)格，但操作過于復(fù)雜，加大了人員的活動，反而可能導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)根據(jù)實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)情況，合理進(jìn)行調(diào)整。 155. 對流通蒸汽滅菌的安瓿而言，藥液生物負(fù)荷的樣品應(yīng)在何處??？無菌操作能否取消最終的流通蒸汽滅菌？ （FL1） 答：除菌過濾后，當(dāng)然檢不到微生物了，因此，生物負(fù)荷的樣品是在除菌過濾前取的，不加活性炭的工藝可直接取配制好的藥液。 流通蒸汽滅菌是WHO及我國規(guī)范提到的補(bǔ)充滅菌手段，即使在強(qiáng)化工藝處理的前提下（按無菌生產(chǎn)要求），也不應(yīng)取消。 156. C級背景下A級（過度殺滅最終滅菌小容量注射劑）是否需要塵埃粒子在線持續(xù)監(jiān)測？（FL1） 答：FDA的CGMP2004指南及歐盟的遠(yuǎn)程微粒監(jiān)控，只針對無菌生產(chǎn)的A級區(qū)，必要時(shí)也可擴(kuò)大到B級區(qū)。我國規(guī)范引用了國際標(biāo)準(zhǔn)，沒對可最終滅菌小容量注射劑設(shè)置持續(xù)監(jiān)測的要求。 157. 如何實(shí)現(xiàn)附錄1要求的“應(yīng)有空調(diào)機(jī)組送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)”？高效過濾器必須安裝壓差報(bào)警系統(tǒng)來確定更換周期嗎？（FL1） 答：HVAC系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的管理，報(bào)警中是其中的一個(gè)比較容易實(shí)現(xiàn)的功能，清凈區(qū)的高效過濾器很多，通常不采用壓差報(bào)警的方式，而采用恒定送風(fēng)量自動調(diào)控方式，這些均可和有關(guān)設(shè)計(jì)部門在技術(shù)溝通后作為設(shè)計(jì)要求，列入企業(yè)的URS。 158. 凍干粉針車間的設(shè)計(jì)中，洗瓶、軋蓋的人員通道是否要單獨(dú)設(shè)置？（FL1） 答：如軋蓋和洗瓶均設(shè)在D級區(qū)，進(jìn)D級區(qū)的人員沒有必要單獨(dú)設(shè)置，但功能間應(yīng)分開設(shè)置，避免互相干擾。 159. ORABS產(chǎn)品傳送帶出口及廢棄物出口，是否需在ORABS外側(cè)加層流保護(hù)？（FL1） 答：無菌生產(chǎn)的ORABS，在人員站的部位，因在開機(jī)前需要調(diào)試，在發(fā)生故障時(shí)需人工干預(yù)，因此，此位置一般也安裝單向流。在B級區(qū)傳送帶出口以外如為C級區(qū)，不再設(shè)單向流保護(hù)；廢棄物出口應(yīng)在清場結(jié)束時(shí)（無產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)）處理，廢棄物的傳出需通過物料氣鎖。 160. 若無菌灌裝設(shè)備的傳送帶在A級與B級之間進(jìn)行了穿越，這與附錄1第36條規(guī)定：“除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越?！笔欠裣噙`背？灌裝密封后的產(chǎn)品由B級區(qū)進(jìn)入包裝區(qū)時(shí)，穿墻處如何防護(hù)才能保護(hù)B級區(qū)？（FL1） 答：所提的問題脫離了一個(gè)關(guān)鍵要素，即產(chǎn)品是否完成了最終密封，而離開了這個(gè)大的前提，談A級與B級之間的所謂傳輸是沒有意義的。我們知道，隧道式滅菌設(shè)備分為三段，預(yù)熱、去熱原、冷卻，這三段的傳輸帶是不斷被干熱滅菌的，它有三個(gè)獨(dú)立的風(fēng)機(jī)組。隧道式滅菌器是由D級進(jìn)B級的，這與A和B之間的所謂穿越不能相提并論的。另需注意，A級區(qū)內(nèi)不直接接觸產(chǎn)品的表面也只能消毒，不可能滅菌，當(dāng)產(chǎn)品沒有完全密封時(shí)，傳送帶一直處于A級保護(hù)之下，所提問題的風(fēng)險(xiǎn)在哪里？ 灌裝并密封后的產(chǎn)品由B級區(qū)進(jìn)入外包區(qū)時(shí)通常要局部保護(hù)（類似A級送風(fēng)），在國際上，一般控制區(qū)沒有A級送風(fēng)的提法，因此采用了ISPE中“局部保護(hù)”來表述。不同的產(chǎn)品及設(shè)備，風(fēng)險(xiǎn)各不相同，不要簡單地用一種技術(shù)手段去包括所有的操作，換言之，應(yīng)通過驗(yàn)證，用數(shù)據(jù)說話。 161. 2010版GMP—附錄1中第77條款規(guī)定“熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。”在“藥品GMP指南—無菌藥品”中指出“限于工業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀和成本較高的原因，除對熔封方式的注射劑要求100%檢漏外，目前對無菌藥品的逐瓶完整性測試設(shè)備應(yīng)用的尚不普遍，國際上普遍接受基于容器密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)—密封組件生產(chǎn)—密封完成—密封完整性驗(yàn)證的質(zhì)量保證過程，以證明成品的密封性。”那么對于使用BFS設(shè)備灌裝的滴眼劑及使用鋁塑復(fù)合管包裝的眼用凝膠產(chǎn)品，可不必執(zhí)行100%檢漏的要求，只按要求進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證即可，這么做是否可行？（FL177） 答：在培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)中，要接種5種至6種藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)菌，其中，有的是致病菌，有的是非致病菌。因此，建議采用生物安全柜，這樣同時(shí)解決了陽性接種污染風(fēng)險(xiǎn)和從事靈敏度試驗(yàn)人員的安全問題。 162. 2010版GMP—附錄1中第79條款規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進(jìn)行檢查。如采用燈檢法……”，那么對于滴眼劑產(chǎn)品是否必須進(jìn)行100%澄明度檢查（或燈檢）？ 答：原則上說，滴眼劑也是100%檢漏的；有的品種是渾懸劑，不是澄清液，此情況下，也有必要對產(chǎn)品的外觀缺陷作目檢。 163. 2010版GMP關(guān)于 除菌過濾的相關(guān)問題：（FL175） （1）在新建的生產(chǎn)線上，有多個(gè)產(chǎn)品都是采用除菌過濾來保證產(chǎn)品的無菌特性，是否要求每個(gè)產(chǎn)品的除菌過濾工藝都通過驗(yàn)證？ 答：不同產(chǎn)品的除菌過濾工藝，均應(yīng)通過驗(yàn)證。 （2）2010版GMP對于除菌過濾器使用次數(shù)是否有規(guī)定？ 答：規(guī)范規(guī)定一個(gè)工作日內(nèi)使用，否則應(yīng)通過驗(yàn)證，過濾次數(shù)應(yīng)通過驗(yàn)證確定。 （3）2010版GMP—附錄1中第