【導(dǎo)讀】POSSIBILITYOFTHEUSEOFLIPOSOMESFORORALADMINISTRATION OFINSULININDIABETESMELLITUS Insulinissecretedbypancreaticcellsofvertebratepeptidehormones, hypoglycemichaveauniqueeffect,sofarremainsthedrugofchoiceof insulin-dependentdiabetes.Becauseitiseasytogastrointestinalproteolyticenzymes degradetheoralinvalid.Insulininjectionsarecurrentlythemosteffectiveagentsfor thetreatmentofdiabetes,usuallyafters

　　

【正文】 。胰島素分子表面帶有親水基團 , 故很難通過脂質(zhì)體內(nèi)部的疏水層 , 雖然其表面親水基團與脂質(zhì)體的雙分子層的表面有一定的結(jié)合能力 , 但這種結(jié)合力較弱 , 因此 , 胰島素與脂質(zhì)體的結(jié)合是無特異性的、弱吸附的結(jié)合 , 導(dǎo)致在制備脂質(zhì)體的過程中胰島素的包封是被動的且包封率受到一定影響 (文獻報道一般在 30%~ 60%之間 )。但正是由于這種于脂質(zhì)體的無特異性的結(jié)合 , 脂質(zhì)體本身不會影響胰島素的結(jié)構(gòu) , 因而不會影響胰島素的藥效。被包封的胰島素包裹在脂質(zhì)體雙分子層內(nèi)部 , 磷脂可促進胰島素的吸收并 保護胰島素免受蛋白水解酶的破壞和免疫系統(tǒng)地降解 , 一定程度上提高了生物利用度 , 保證了療效 , 并可以使藥物通過磷脂雙分子層緩控釋放 , 可起到平穩(wěn)降血糖的作用。近年來 , 胰島素脂質(zhì)體由于其廣闊的研究前景受到了越來越多的關(guān)注。 對于 胰島素依賴型糖尿病 ， 在許多情況下足夠劑量的胰島素 的 皮下注射治療不僅不阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展 ， 而且還促進脂肪營養(yǎng)障礙的出現(xiàn) ，尤其 是 存在肝臟病理 的病人。 胰島素以這種方式注射進入大氣環(huán)流 ，然后進入 肝臟 。相反，在生理條件下 ， 它會通過胰腺門靜脈立即進入肝臟 ，而且 新近分泌胰島素的5060％被保 留 。 鑒于此，有必要尋求引入缺乏的生物體的激素的一種新手段 ，更接近生理通路 ， 是可以理解的 。 如果 胰島素 被保護免受胃腸道的蛋白水解酶的作用 ，那么 引入經(jīng)口胰島素將是最方便的 。我們 已經(jīng) 做過多次 嘗試引入 不用 注射的 胰島素進入生物體 。 因此，例如， 大家已經(jīng) 認為 用 胰島素制備的混合物在舌頭下被吸附具有血管舒張 作用； 然而，在一段長時間 內(nèi) 使用大劑量的制劑的必要性阻止了 該方法的臨床實踐 。 也有人建議胰島素 作為 水 油乳劑給予動物十二指腸的降血糖效果 。大量的研究已經(jīng)被報道，即以 乳液或栓劑的形式引入胰島素 到直腸。口服給藥后已檢測 出 胰島素的合成聚合物 可引起 血糖水平的降低。已經(jīng)在糖尿病患者中檢測到在推進劑吸入胰島素的穩(wěn)定懸浮液后 可 降低高血糖。在最近幾年的嘗試已經(jīng)進行了 引入 每個 劑量 胰島素 到 脂質(zhì)體 中， 磷脂進行超聲波處理來制備 。 它已經(jīng)表明，胰島素在脂質(zhì)體內(nèi)封入 可以 保護免受胃的蛋白水解酶的作用，并通過胃腸道的粘膜，隨后輸送到肝臟吸收 。 本工作的目的是探討 每劑量 胰島素在 治療 糖尿病的過程中脂質(zhì)體引入的有效性 。 脂質(zhì)體是由磷脂酰膽堿和膽固醇于 8:2的摩爾比的混合物 由 Bangham方程方法 產(chǎn)生 ， 在 每毫升懸浮液中的 10毫克脂質(zhì) 體 的基礎(chǔ)上 進行的， 隨后 進行 超聲處理 。 該方法 在有些文獻上被 詳細描述 過。 簡單的牛胰島素被用于每鼠約 2個單位的劑量 ， 計算，使得大約 5％的胰島素被并入脂質(zhì)體。在實驗中，我們使用128個非近交系的小 白鼠 。 糖尿病發(fā)展于以每公斤體重 150毫克的劑量 在 動物腹腔注射四氧嘧啶水合物 。 每 劑量 脂質(zhì)體 用于 38只老鼠進行 胰島素給藥 治療 重癥糖尿病 。在 喂 養(yǎng) 調(diào)查的動物之前收集血液 。 免疫反應(yīng)性胰島素的濃度與結(jié)合肽（ C肽）血液中的血清（動物處死后）通過放射免疫法測定的 。在患 重癥糖尿病 的 大鼠 中，在 嚴重的全身情況背景（發(fā)音為精神萎靡，口渴 ? 厭食，干燥的黏膜和毛發(fā)）下， 大量的高血 糖和顯 著 的 高胰島素血癥 被記錄在案。在血清中的 C 肽 含量 明顯 比 健康動物低 。 如果不進行治療 ，那么 這些動物 在 四氧嘧啶水合物給藥后的第一個星期內(nèi) 就會 死亡 。 胰島素在脂質(zhì)體中口服給藥后的僅 1小時就能 注意到在血液中的葡萄糖含量減少 ， .通過給藥后第 4 個小時的 反應(yīng) 愈演愈烈 。 在某些動物低血糖的臨床跡象 中 ，在許多情況下甚至 可以 觀察到：激勵，競爭能力， 以及 血糖水平的快速下降 和 抽搐 。對于 健康大鼠，我們沒有發(fā)現(xiàn)這樣的反應(yīng) 。 大鼠低血糖的情況下， 在 被賦予了葡萄糖溶液后 它們的健康狀況提高了 。在脂質(zhì)體中簡單胰島素的降糖作用明顯延長。 90％的動物 24小時后的血糖水平明顯低于給藥之前。大多數(shù)動物的 健康狀況 是顯著 提高 ，它們變得更加活躍。但應(yīng)注意的是，對于 大鼠四氧嘧啶糖尿病， 在 胰島素 和 脂質(zhì)體 融合 的背景下，血液中的血清 被 檢測 出有 高濃度的胰島素，顯然 是 胰島素從脂質(zhì)體中釋放的結(jié)果 。 一方面，由于缺乏 患有 胰島素血癥 的大鼠對照組中的量的增加 ，并在另一方面，通過檢測 出 低水平的血清 C肽，它是由 前 胰島素以等摩爾量與胰島素形成的 ，這兩方面證明了上述的那一點。由于 胰島素在脂質(zhì)體中 的 施用動物的 健康狀況提高了 ，壽命增加了 （每批 被用于 胰島素脂質(zhì)體形式治療的動物存活 率都明顯 超過對 照 組 ）。純脂質(zhì)體引入（沒有胰島素）或胰島素與不帶外殼的脂質(zhì)體激素的混合物并沒有 得到這種顯 著 的效果，雖然它確實顯示出 微小的 降血糖作用，在外周組織中的靈敏度的增加使得我們傾向于 解釋，特別是肝臟，存在于生物體中的少量循環(huán)內(nèi)源性胰島素，與脂質(zhì)體磷脂結(jié)合到肝細胞膜，并有可能除去過量的膽固醇 ， 它與該膜的連接作用的 粘度 也 隨之下降。 因此，胰島素脂質(zhì)體經(jīng)口給藥 用于 動物 的實驗證明這種方式 對他們有積極的作用，這表現(xiàn)在它們的 健康狀況提高了 ，高血糖 降低了 ，以及胰島素血癥 的 大量增加， 盡管 C 肽 的 含量依然 低 。 顯然， 這 得到的結(jié)果與胰島素從 每 劑量 給藥脂質(zhì)體的釋放有關(guān) 。 引入脂質(zhì)體胰島素 具有 顯 著 的降血糖作用，每天一次可以通過脂質(zhì)體的作用增加肝細胞對胰島素的敏感性，并通過大量的引入胰島素 直接到 肝臟的通道 ，這與 皮下注射的條件 是相反的 。簡單胰島素 以 相同劑量 進行 皮下注射，每天一次 與 對照 組 動物 比較 ， 24 小時后 健康狀況 沒有 得到 改善，血糖水平在這個期間 仍然 是高的，盡管胰島素血癥增加 。 每 劑量 簡單的胰島素給藥也沒有改善動物的 身體狀況。 因此，在患有嚴重四氧嘧啶糖尿病 的動物中 引進胰島素到脂質(zhì)體提供了一個顯 著 的治療和長期的影響（減少了精神萎靡，口渴，降低血糖水平，胰島 素血癥的水平顯著上升，并增加壽命） 。每劑量 胰島素脂質(zhì)體在給藥后檢測出的陽性作用與此外源激素滲透進入有機體 有關(guān) ，因 為 C肽 含量在 血液中 的 增加是 不違背制劑給藥的背景的。但是影響脂質(zhì)體中胰島素被機體吸收的因素還有很多 , 有些因素還未被了解 , 所以口服脂質(zhì)體制劑的研究還有待進一步發(fā)展 , 如能解決口服胰島素脂質(zhì)體的包封率及活性穩(wěn)定性問題將是胰島素新制劑研究的重大突破 , 并會產(chǎn)生巨大的理論及商業(yè)價值。