【導(dǎo)讀】的形成和建立即是如此。此學(xué)科橫跨神經(jīng)、免疫和內(nèi)。本章擬簡述神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學(xué)的歷史發(fā)展，功能的感性認(rèn)識由來已久。古希臘醫(yī)生Galen曾注意。到憂郁的婦女較樂觀的女性易罹患癌癥。西方醫(yī)學(xué)的許多早期觀察均說明應(yīng)激。性刺激可導(dǎo)致疾病或促進(jìn)發(fā)病。他發(fā)現(xiàn)在慢性結(jié)核病患者，情感挫折可明顯削弱。繼后，受巴甫洛夫?qū)W說的影響,Metalni. 這一事實(shí)得到反復(fù)證實(shí)，并已成為心理神經(jīng)免。6年，Selye分析了一系列傷害性刺激對機(jī)體的影響，所致，由此證明了內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響。疫功能、免疫性疾病和腫瘤的影響。環(huán)血中抗體濃度等。1972年蘇聯(lián)學(xué)者Korneva等發(fā)。瑞士學(xué)者Besedovsky等實(shí)驗(yàn)也得到類似結(jié)。與此相近，神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)也因下丘腦促垂體激素。體條件下可影響免疫細(xì)胞及免疫應(yīng)答的各環(huán)節(jié)。肽或激素的受體的表達(dá)。分泌系統(tǒng)間的交互作用密切相關(guān)。

　　

【正文】 斷乳后 , 而年輕大鼠亦需經(jīng) 40～ 60 日方顯類似改變?？梢?,甲狀腺對免疫機(jī)能有正性調(diào)控作用。遺傳性免疫缺損的 SnellBagg小鼠給予生長激素 (GH)及 T4 后可重建其免疫功能。 T3 可增加幼齡小鼠胸腺上皮細(xì)胞數(shù)目 ，并增大髓質(zhì)體積。長期給予 T4 可提高外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量 ,特別是 T 細(xì)胞數(shù)目。在小鼠及人， 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 24 頁 共 101 頁 甲狀腺激素均促進(jìn)淋巴細(xì)胞對絲裂原的增殖反應(yīng)，并有明顯的劑量依賴關(guān)系。 (三 ) 蛋白質(zhì)及肽類激素 1. GH 人的 GH 由 191 個氨基酸殘基組成，不同種屬的 GH 結(jié)構(gòu)和活性有較大的差異。 GH 是腺垂體激素中極重要的免疫調(diào)節(jié)因子。 GH 受體是紅細(xì)胞生成素 (EPO)受體超家族的一員， GH 既可借助受體直接影響免疫細(xì)胞的功能，也可由胰島素樣生長因子 (insulinlike growth factor,IGF)的介導(dǎo)而間接作用于免疫細(xì) 胞，因 GH 誘導(dǎo) IGF 的生成，且 IGFⅠ受體分布于所有外周血單個核細(xì)胞膜上。 GH 可影響免疫系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)，其中胸腺為其主要的靶器官。 (1) 小鼠去垂體后胸腺體積和重量減少，淋巴組織萎縮， DNA 合成減少，由抗原誘發(fā)的抗體反應(yīng)減弱，脾臟中 NK 細(xì)胞活性下降。大鼠去垂體后表現(xiàn)為胸腺和淋巴結(jié)的增殖反應(yīng)減弱，脾臟中 DNA 代謝速率減慢，皮膚移植后排斥反應(yīng)受抑制，難以誘發(fā)佐劑性關(guān)節(jié)炎， 且抗體合成銳減。給予 GH 則可逆轉(zhuǎn)去垂體后的上述變化。 (2) 兒童期垂體功能低下引起侏儒癥，伴有貧血及 EPO 降低。以 GH 治療則促進(jìn)生 長，增加骨髓中淋巴細(xì)胞的數(shù)目并加速造血，尿中 EPO 含量也增高。 (3) 隱性遺傳性垂體性侏儒小鼠 (SnellBagg 小鼠 )的免疫機(jī)能較差， 突出表現(xiàn)為胸腺退化早，外周淋巴組織及骨髓中細(xì)胞稀少，免疫反應(yīng)性降低等。以GH 及 T4 聯(lián)合處理此株小鼠，可防止胸腺萎縮，提高淋巴細(xì)胞數(shù)目，恢復(fù)免疫機(jī)能。 GH 的這一作用可能是由胸腺介導(dǎo)的，因去胸腺后 GH 促進(jìn)免疫功能的作用消失，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn) GH 能促進(jìn)胸腺激素的釋放。 (4) 衰老時， GH 分泌減少，免疫功能降低。給予GH 即可恢復(fù)免疫功能 ,促進(jìn)胸腺激素的分泌 ,加速 T細(xì)胞前體進(jìn)入胸 腺 ,并延長衰老小鼠的壽命。分泌 GH的 GH3 垂體瘤細(xì)胞移植也可增加胸腺體積和胸腺細(xì)胞數(shù)目。 (5) GH 促進(jìn)正常人 T 細(xì)胞集落的形成 ,并刺激淋巴細(xì)胞的增殖。 GH 可加強(qiáng) PMA 對單個核細(xì)胞釋放 H2O2 的刺激效應(yīng)。 GH 還可加強(qiáng)單個核細(xì)胞的趨化活性，此作用可被 SS 所拮抗。 Mφ在 GH 刺激下對低密 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 25 頁 共 101 頁 度脂蛋白 (LDL)的攝取和降解加速。新近報道證明 ,重組人 GH 可直接刺激 B 細(xì)胞增殖及分泌 Ig。 基于上述事實(shí)，有人提出可應(yīng)用 GH 治療骨髓功能衰竭、免疫功能低下以及抗衰老。 2. PRL PRL 存在于所有脊椎動物體內(nèi)。在低等變溫 動物， PRL 可能主要參與對滲透壓、生長、發(fā)育和代謝等的調(diào)節(jié)。而于哺乳動物及鳥類， PRL 與生殖功能密切相關(guān)， 如刺激哺乳動物乳腺的發(fā)育和分泌乳汁，促進(jìn)雄性附性器官的生長和分泌，加速雌體的黃體生成及溶解等。在分子結(jié)構(gòu)上 ,PRL 與 GH 及胎盤催乳素均十分相似 ,且 PRL 與 GH 的各自特異性受體隸屬于紅細(xì)胞生成素受體超家族。同 GH 相似， PRL 也對免疫功能具有正調(diào)節(jié)作用。 PRL 不僅促進(jìn)乳腺發(fā)育和泌乳，還能提高乳腺中分泌 IgA 的細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)淋巴細(xì)胞游走進(jìn)入乳腺。母乳中 PRL 濃度與嬰兒血漿 IgG 及 T 淋巴細(xì)胞數(shù)目成正相關(guān)， 說明母乳喂養(yǎng)是重要的免疫刺激作用。 去垂體動物于腎囊下埋植同種異體垂體后，可恢復(fù)多種免疫功能，如抗 SRBC 的抗體形成，對 DNCB 的接觸致敏及佐劑性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。已知移植垂體主要分泌大量的 PRL，故 PRL 可能是移植垂體恢復(fù)免疫力的主要因素，因?yàn)閱渭兘o予 PRL 即可恢復(fù)去垂體動物的免疫機(jī)能。反之 ,向去垂體動物注射抗 PRL 抗血清 ,則動物發(fā)生貧血甚至死亡。 抑制 PRL 分泌的藥物也同樣抑制動物對 DNCB 的接觸性超敏反應(yīng)。 PRL 的免疫調(diào)節(jié)作用涉及如下方面：①促進(jìn)抗體合成；②刺激法氏囊細(xì)胞的分裂增殖；③促進(jìn)胸腺組織的 增生，誘導(dǎo)胚胎期胸腺細(xì)胞表達(dá) Thy1 抗原及 T細(xì)胞抗原；④與 IL2 協(xié)同刺激 T 細(xì)胞的克隆增殖，并誘導(dǎo)其表達(dá) IL2R，對克隆的 T 細(xì)胞 L2 株系， PRL也與 IL2 協(xié)同誘導(dǎo)其表達(dá)干擾素調(diào)節(jié)因子 (IRF1),Cmyc,ODC(鳥氨酸脫羧酶 )、組蛋白及 cyclin B 等分子 , 促進(jìn) T細(xì)胞的增殖；⑤刺激大鼠 Nb2淋巴瘤的增殖，并抑制 Dex 引起的 DNA 斷裂，防止及對抗 Nb2 細(xì)胞在 Dex 作用的凋零；⑥ 激活 Mφ；⑦激活 NK 細(xì)胞，并與 IL2 協(xié)同誘導(dǎo) LAK 活性。 3. ACTH ACTH 為 39 肽 ,可影響多種免疫細(xì)胞。在整體水平， ACTH 的效應(yīng)至少經(jīng)由二條途徑，其一是刺激 GC 的分泌而間接引起免疫抑制，其二是借助其在免疫細(xì)胞膜上的特異受體而直接影響免疫功能。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 26 頁 共 101 頁 ACTH 純制劑引起胸腺萎縮及脾萎縮，伴有淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，而去腎上腺后此效應(yīng)仍然存在。 (1) ACTH 對 B 細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)： ACTH 在體外可抑制 T 細(xì)胞依賴性抗原 (如 SRBC) 及非依賴性抗原(如 DNPFicoll)的抗體反應(yīng)，減少 PFC 數(shù)目。此作用具有明顯的 ACTH 分子結(jié)構(gòu)特異性，如 ACTH(139)為抑制性的，而 ACTH(124)無效。 ACTH 還可與 IL2 或 BCGF 協(xié)同刺激正常的 B 細(xì)胞生長和分化。對 BCL1 細(xì)胞系而言， ACTH 可能以自分泌方式促進(jìn)其增殖。 (2) ACTH 對 T 細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)： ACTH 抑制 T 細(xì)胞產(chǎn)生 IFNγ，并調(diào)節(jié) IL2 的生成。 新近發(fā)現(xiàn) ,Jurkat 細(xì)胞膜上 CD3 分子的γ鏈磷酸化過程也受 ACTH的負(fù)性調(diào)控。 ACTH 能增強(qiáng)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng) (MLR)中的細(xì)胞毒作用。此外， ACTH 能完全阻止 IFN 誘導(dǎo) Mφ的殺傷腫瘤活性 ,并抑制腹腔 Mφ的 MHCⅡ類分子表達(dá)。 4. βEND β END 與 ACTH 來源于共同的前體 POMC,由于β END 既 能自垂體釋放，也可在免疫細(xì)胞中合成，且其受體廣布于多種免疫細(xì)胞，故β END具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用。 (1) β END 對 T 細(xì)胞的影響： β END 可促進(jìn) T細(xì)胞的增殖反應(yīng)，但也有相反報道。β END 還能抑制 T 細(xì)胞表達(dá) IL2R,抑制人外周血 T 細(xì)胞 (HPBTL)的玫瑰花環(huán)形成率 ,改變 T 細(xì)胞膜上 CD3 抗原的表達(dá) ,影響 PHA引起的 CD3γ鏈的磷酸化以及干擾 CD3TCR 復(fù)合物的內(nèi)化過程。 (2) β END 對其它免疫細(xì)胞的影響：β END 以劑量依賴方式促進(jìn) NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 ,并可活化 Mφ ,促進(jìn)其吞噬和趨化活 性 ,并可調(diào)節(jié) MHCⅡ類分子的表達(dá)。 除β END 外，α END,γ END 強(qiáng)啡肽 (dynorphin), MENK 及 LENK 等阿片肽類均可借助各種阿片樣受體調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。 5. CRH 作為 41 肽的下丘腦激素 ,CRH 至少經(jīng)由二條途徑影響免疫機(jī)能： CRH 可單獨(dú)或與 AVP 協(xié)同刺激 ACTH的釋放而激動 GC的分泌 ,后二者均具有廣泛的免疫抑制效應(yīng)； CRH 借助免疫細(xì)胞膜上的受體而 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 27 頁 共 101 頁 直接影響免疫細(xì)胞。鑒于 CRH 可由胸腺及脾臟等免疫器官合成 , 故 CRH 可能具有重要的生理性免疫調(diào)節(jié)作用。 CRH 抑制人外周血單個核細(xì) 胞分泌 IL1β及IL6， CRH 可能首先抑制 IL1β的生成，引起 IL6繼發(fā)性分泌減少。妊娠時 CRH 及 GC 在血漿中濃度均升高， 故可能抑制母體對胎兒的免疫反應(yīng)。 也有文獻(xiàn)報道了 CRH 的免疫增強(qiáng)作用， CRH 可刺激人外周血單個核細(xì)胞分泌 IL6，抑制 IFNγ的分泌，但不影響此類細(xì)胞的增殖及 IL1β的分泌。 有報道 nM水平的 CRH能刺激人外周血單個核細(xì)胞分泌IL2 及 IL1，增強(qiáng) LPS 及 PHA 分別對 IL1 及 IL2 的促分泌反應(yīng) , 刺激β END 的分泌。 CRH 亦能促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，提高 IL2R(Tac)的表達(dá)水平， 并可調(diào)節(jié) NK 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞作用。 6. LHRH 胸腺和脾臟不僅含有 LHRH及其 mRNA,也有 LHRH 的受體表達(dá)，且此類受體直接分布于大鼠及小鼠的淋巴細(xì)胞上。目前認(rèn)為，胸腺可能是衰老的時鐘。老齡大鼠胸腺重量呈進(jìn)行性減輕，同時伴有 LHRH 受體數(shù)目的減少，而給予 LHRH 強(qiáng)效類似物 (LHRHA)可逆轉(zhuǎn)這些改變 ,并在單用或合用 ConA 時促進(jìn)胸腺細(xì)胞的增殖反應(yīng)，刺激 IL2R的表達(dá)。 LHRHA主要影響 CD4+或 CD8+T 細(xì)胞亞群。雄鼠去勢也可引起類似變化，如再給予 LHRHA 則呈協(xié)同作 用。 LHRH 在體內(nèi)或體外均具有促進(jìn)免疫功能的作用。 7. SP 在眾多神經(jīng)肽中，對 SP 的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)研究最為廣泛和深入。 SP 可影響所有的免疫細(xì)胞。 (1) SP 對人外周血淋巴細(xì)胞的作用： SP 有劑量依賴性的促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖效應(yīng) ,并加強(qiáng) ConA 及 PHA的刺激反應(yīng)， SP 受體拮抗劑可抑制此反應(yīng)。 因此 SP 可能是 T 細(xì)胞的絲裂原或輔助絲裂原。 SP 還可刺激小鼠脾淋巴細(xì)胞、腸壁 Peyer 氏結(jié)及腸系膜淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞的增殖。 SP 及其 N 端片斷 SP14 可防止大鼠應(yīng)激所致的胸腺萎縮，在對鎳過敏的個體， SP 加強(qiáng)硫酸鎳的促 T 淋巴細(xì)胞增殖效應(yīng)。另有發(fā)現(xiàn)， SP不依賴受體介導(dǎo)亦能升高人 T 細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度。 (2) SP 對 B 淋巴細(xì)胞的作用： SP 促進(jìn) B 細(xì)胞分泌Ig 的報道較為一致。 SP 刺激體外培養(yǎng)小鼠 Peyer 氏結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)及脾臟來源的 B 細(xì)胞 IgA 的合成分別增加約 300％、 50％及 70％。體內(nèi)給予 SP1～ 7 日后，上述三種組織的淋巴細(xì)胞在培養(yǎng)時 IgA 及 IgM 的 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 28 頁 共 101 頁 合成明顯增加，此作用為生理性的 ,因所用 SP 劑量在生理波動范圍內(nèi)。 SP 對 IgA 合成的影響最明顯，提示 SP 參與調(diào)節(jié)局部免疫。 (3) SP 對單核 巨噬細(xì)胞的作用： SP 既能促進(jìn)其吞 噬和趨化游走活性， 又可刺激其的氧化爆發(fā)反應(yīng)(oxidative burst),促進(jìn)多種介質(zhì)的釋放， 且所需 SP濃度較低。如小鼠腹腔 Mφ及人外周單核細(xì)胞在 SP及 SP14 作用下吞噬功能增強(qiáng)， SP 刺激豚鼠腹腔 Mφ的有氧呼吸，加強(qiáng)花生四烯酸的代謝，生成和放出O－ H2O TXB PGE、 6 酮 PGF1α、 LTC4 及溶酶體酶 ADGase(β D2乙酰氨 2脫氧葡萄糖苷酸酶）等 ,SP 促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞釋放 IL IL6 及TNFα，促進(jìn) IFNγ的合成與分泌，誘導(dǎo)小鼠 Mφ細(xì)胞系 P388D1 細(xì)胞釋放 IL1， SP 可還與 MCSF 協(xié)同刺激小鼠骨髓單核 巨噬母細(xì)胞系的增殖反應(yīng)。 通過以上作用 SP 間接地調(diào)節(jié) Mφ與 T 細(xì)胞間的識別、抗原加工及提呈等過程。 (4) SP 對中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞作用： SP在生理濃度即可刺激人多形核白細(xì)胞的趨化運(yùn)動， 明顯增強(qiáng) C5a 所致的中性粒細(xì)胞趨化、游走運(yùn)動及吞噬殺菌活性。 SP 還能促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附于支氣管上皮細(xì)胞，故可能參與呼吸道的病理過程。 此外 , SP 可通過肥大細(xì)胞而促進(jìn)粒細(xì)胞的浸潤。 SP 對嗜酸性粒細(xì)胞的影響不甚明了，但 SP 同樣由肥大細(xì)胞脫顆粒而吸引嗜酸性粒細(xì)胞的滲出 和游走， 缺乏肥大細(xì)胞的 WBB6F2－ W/Wγ及 WCB6F2SL/SL2 系小鼠無此反應(yīng) ,而當(dāng)這類小鼠分別移植同種骨髓細(xì)胞或局部注射小鼠肥大細(xì)胞后， 皮下給予 SP 即可引起該部位的嗜酸性粒細(xì)胞的滲出反應(yīng)。 (5) SP 對肥大細(xì)胞的作用： 在人及多種實(shí)驗(yàn)動物均證明了 SP 刺