【文章內(nèi)容簡介】 淤膽，intralobular cholestasis）或由于膽小管內(nèi)膽汁流速減慢以及免疫反應(yīng)引起小葉間膽管進(jìn)行性的破壞和減少，膽汁在肝內(nèi)積聚（小葉間淤膽，interlobular cholestasis）的結(jié)果。病理上可分為三型。 毛膽管型（Canalicular） 又稱單純淤膽型。光鏡下肝小葉結(jié)構(gòu)正常，僅小葉中央淤膽（肝細(xì)胞內(nèi)膽色素沉著，毛細(xì)膽管膽栓）。小葉內(nèi)淤膽的發(fā)生機(jī)理為通過抑制Na+K+ATP酶活性引起膽鹽非依賴性膽汁流的持續(xù)性下降（雌激素類），肝竇狀隙膜脂質(zhì)流動(dòng)性降低（S腺苷甲硫氨酸），細(xì)胞間緊密連接處通透性增加，導(dǎo)致膽汁水份外滲，膽汁變稠，肝細(xì)胞骨架受到破壞，毛膽管旁微絲的收縮功能衰竭等。引起這類變化的藥物主要是C17烴基睪酮，還有n19去甲17α乙基睪丸酮、甲基睪丸酮、諾龍、甲地孕酮、羥甲雄烷吡唑、達(dá)那唑等、環(huán)孢素A通過抑制微泡轉(zhuǎn)運(yùn)也引起此類淤膽，口服避孕藥由于激素含量的減少已很少引起淤膽。 肝毛膽管型（Hepatocanalicular） 以淤膽為主伴輕度肝細(xì)胞損害。光鏡下毛細(xì)膽管、肝細(xì)胞、枯氏細(xì)胞內(nèi)膽汁淤膽，以小葉中央為主，伴明顯的細(xì)胞反應(yīng)（少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤，以嗜酸性細(xì)胞浸潤為主），肝細(xì)胞有羽毛狀變性，氣球樣變，灶性壞死，輕度脂肪變性，細(xì)胞大小不一，可見有絲分裂相。此類常有免疫性肝損傷，過敏反應(yīng)與藥物毒性作用重疊，代表性藥物為氯丙嗪，氯丙嗪是陽離子去垢劑，加上腸肝循環(huán)，它及其代謝產(chǎn)物在膽汁中濃度較高，通過降低膜的流動(dòng)性，抑制Na+K+ATP酶、降低膽流、藥物可插入細(xì)胞膜，改變細(xì)胞膜雙層膜脂結(jié)構(gòu)，還可破壞細(xì)胞骨架引起毛膽管擴(kuò)張和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，與其生成的自由基有關(guān)。引起膽淤的其他藥物有吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥、紅霉素、卡馬西平、賽庚啶、甲苯磺丁脲（D860）、開博通、苯妥英鈉、SMZTMP、柳氮磺胺吡啶（SASP）、丙米嗪、苯丙咪唑、有機(jī)砷等。 膽管型 又稱為小葉間淤膽，膽管和毛細(xì)管內(nèi)充滿高密度濃縮的膽栓（為膽紅素與藥物代謝產(chǎn)物的復(fù)合物）而無周圍炎癥表現(xiàn)。苯惡希芬屬這類藥，由于引起腎功能衰竭，已禁用。 混合型 有許多藥物源性肝損害兼有肝實(shí)質(zhì)損害和膽汁淤積的兩種病理改變，因此稱之為混合型。此類變化大多是機(jī)體對(duì)藥物過敏，由免疫機(jī)制引起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌吟醇、呋喃妥英，在過敏反應(yīng)性肝損害中，藥物以半抗原復(fù)合物的形式獲得抗原性，致敏Ｔ細(xì)胞，產(chǎn)生T殺傷細(xì)胞和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒（ADCC）作用，也可能是帶有親電子基或自由基的代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成新抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。 脂肪變性型按脂質(zhì)在細(xì)胞中沉積的形式不同可分為兩型。 微泡型(小泡型)脂肪肝 脂質(zhì)呈多個(gè)微小滴狀廣泛分布于肝細(xì)胞核周圍，與Reye綜合征及妊娠急性脂肪肝的病理所見相似，常伴有肝功能衰竭。抗癲癇藥丙戊酸和靜脈用四環(huán)素可引起此類肝損害。呈急性發(fā)病，預(yù)后較差。 巨泡型(大泡型)脂肪肝 肝細(xì)胞腫大，內(nèi)含單個(gè)大空泡，將胞核擠向一側(cè)，鏡下還可見到肝細(xì)胞透明小體(Malloy’s hyalin)形成，氣球樣變，小葉炎癥，竇周炎癥和竇周纖維化性改變。也可兼有微泡型脂肪肝的病理改變。此型臨床癥狀不明顯，可由氨甲喋呤和乙醇可引起。 其它此外藥源性肝損害在病理上還包括：硬化性膽管炎型（肝動(dòng)脈內(nèi)灌注細(xì)胞毒藥物如5氟脫氧尿苷可引起）、肝血管病變型（藥物接損傷血管壁引起血管周圍肝細(xì)胞壞死，繼而引起肝竇擴(kuò)張和肝性紫癜、肝小靜脈和門靜脈阻塞性病理改變，某些性激素類藥物可引起）、腫瘤型（性激素、達(dá)那唑等藥物可誘發(fā)肝臟肉芽腫、良性腺瘤和惡性腫瘤）等少見的臨床類型。藥源性肝損害(二)蔡晧東 (北京地壇醫(yī)院 北京 100011)4 藥源性肝損害的臨床特點(diǎn) 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 潛伏期 藥源性肝損害多有一定的潛伏期。用藥2周內(nèi)發(fā)病者占50%～70%；8周內(nèi)發(fā)病者達(dá)80%～90%；3個(gè)月以上發(fā)病者很少。 臨床特點(diǎn) 發(fā)熱為早期癥狀，約57%～75%的患者用藥后7～23天（平均14天）出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱，隨后出現(xiàn)消化道癥狀（約60%），皮膚瘙癢（約35%～65%），黃疸（約25%～60%），皮疹（約30%～45%），淤膽型肝炎較多見。有些藥物不僅引起肝臟損害，還可使胃腸、腎、胰等多種臟器受損，如四氯化碳、撲熱息痛等。 實(shí)驗(yàn)室檢查 肝功能以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點(diǎn)。其次是血清膽紅素、γ谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶和血清膽汁酸濃度增加，血漿白蛋白減少，尿三膽（+）等。末梢血象常有白細(xì)胞總數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)增加，后者增加10%以上者約占15～30%。不同的藥物引起肝損害的臨床表現(xiàn)也有差異。有些藥物引起的肝損害以肝細(xì)胞壞死為主，其臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎。惡心、嘔吐、納差、黃疸、肝區(qū)疼痛，肝大，ALT、AST明顯增高，凝血酶原時(shí)間延長；嚴(yán)重者可致暴發(fā)性肝衰竭。如異煙肼、氟烷和撲熱息痛。大劑量應(yīng)用四環(huán)素可干擾肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成，使極低密度脂蛋白減少，肝臟分泌甘油三酯受阻，使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉著，成為脂肪小滴（微泡型）或脂肪大滴（巨泡型）。其臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝。睪丸酮、氯丙嗪、壯骨關(guān)節(jié)丸可引起肝內(nèi)淤膽，臨床表現(xiàn)類似于肝外梗阻或淤膽型肝炎。酒精性肝損害的實(shí)驗(yàn)室檢查以GGT升高為主要特點(diǎn)。聯(lián)苯雙酯引起的肝損害其主要特點(diǎn)是AST明顯增高，這是其他藥源性肝損害所見不到的。 藥源性肝損害的臨床類型藥源性肝損害按其臨床特征可分為急性和慢性兩型。醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)認(rèn)為：如肝功能異常持續(xù)時(shí)間不超過3個(gè)月，為“急性肝損傷”； 如肝功能異常持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月，為“慢性肝損傷”；而我國臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。按其病理改變又可分為肝細(xì)胞型、肝內(nèi)淤膽型、混合型、腫瘤型和膽紅素代謝障礙等。 急性藥源性肝損害 （1）肝細(xì)胞型：急性肝炎型：藥物引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害或壞死，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理改變均與急性病毒性肝炎類似。急性脂肪肝型：主要是藥物引起肝細(xì)胞的脂肪變性，其臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝。 （2）急性肝內(nèi)淤膽型： 藥物引起膽汁分泌過程發(fā)生障礙，使膽汁不能到達(dá)十二指腸而返流入血液，臨床上引起明顯黃疸。臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎的膽汁淤積型或梗阻性黃疸。 （3）混合型：有許多藥物引起的肝損害不易歸類，病理上兼有肝實(shí)質(zhì)損害和膽汁淤積的兩種病理改變，因此稱之為混合型。醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)認(rèn)為：當(dāng)ALT上升至正常上限2倍以上時(shí)，ALT/ALP≥5，為“肝細(xì)胞型”；ALT/ALP≤2，為“肝內(nèi)淤膽型”；ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之間，為混合型肝損害。 慢性藥源性肝損害： （1）慢性肝炎型：臨床表現(xiàn)與病理改變均與肝炎病毒引起的慢性活動(dòng)性肝炎相似。潛伏期較長， 6月～2年，起病緩慢，多在長期用藥的情況下發(fā)生，有乏力、厭食、肝區(qū)疼痛、黃疸等癥狀，可有肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的體征，及關(guān)節(jié)痛、皮疹、閉經(jīng)、多毛、痤瘡等肝外系統(tǒng)表現(xiàn)。血清ALT升高，膽紅素升高，凝血酶原時(shí)間延長，γ球蛋白增高，IgG、IgM增高，此外尚能檢測到自身抗體。多數(shù)病人停藥后可恢復(fù)，再次用藥癥狀迅速出現(xiàn)。 （2）慢性肝內(nèi)淤膽型：氯丙嗪和磺胺類等還可引起慢性膽汁淤積，臨床有長期黃疸的表現(xiàn)，肝、脾腫大，肝功能異常，血清ALP和膽固醇明顯增高，結(jié)合性膽紅素增高。 （3）慢性脂肪肝型：長期應(yīng)用生長激素、腎上腺皮質(zhì)激素、門冬酰胺酶等可引起像長期飲酒所致的酒精性脂肪肝一樣的病理改變和臨床表現(xiàn)。 （4）肝血管病變型：6巰代鳥嘌呤和口服避孕藥可引起肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征。某些抗腫瘤藥物可直接損傷血管壁引起血管周圍肝細(xì)胞壞死，繼而引起肝小靜脈阻塞病。 （5）肝硬化：以上任何一型肝損害長期持續(xù)發(fā)展均可演變成為：壞死后肝硬化、脂肪性肝硬化、膽汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。 其他 （1）無癥狀性肝腫大：臨床癥狀輕，但有肝臟腫大，輕度ALT和丙種球蛋白升高。病理組織學(xué)改變也很輕，僅有肝細(xì)胞肥大。 （2）腫瘤型：有些藥物，如睪丸酮、口服避孕藥可誘發(fā)肝臟良性和惡性腫瘤。影像學(xué)檢查肝內(nèi)有占位性病變。5 藥源性肝損害的診斷與鑒別診斷藥物性肝病的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無特異之處，與其他原因所致的肝病不易區(qū)別，給診斷帶來一定困難；有些患者病變輕微，臨床呈隱匿性經(jīng)過，不易早期發(fā)現(xiàn)；原有肝病者疊加藥物性肝損害時(shí)，容易誤認(rèn)為肝病復(fù)發(fā)；原有疾病如并發(fā)肝損害者，容易掩蓋或混淆藥物性肝損害的真象；在同時(shí)應(yīng)用數(shù)種藥物治療的老年患者，診斷更具復(fù)雜性。對(duì)藥源性肝損害的早期診斷關(guān)鍵在于對(duì)本癥有高度的警惕性。凡遇肝損害患者應(yīng)首先排除藥源性肝損害，問診時(shí)應(yīng)認(rèn)真詢問服藥史及藥物過敏史，特別注意藥物劑量、給藥途徑、療程以及同時(shí)