【文章內(nèi)容簡介】 uīg233。)不合理的產(chǎn)品，由于規(guī)格(guīg233。)不能適應(yīng)臨床需要，應(yīng)逐步淘汰，故不再批準(zhǔn)變更包材、變更處方工藝等的補(bǔ)充申請(qǐng)。 備注2：根據(jù)國藥管安[2000]516號(hào)文，藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室新上或改造輸液生產(chǎn)工程時(shí)應(yīng)考慮不宜采用PVC袋子灌裝輸液，聚氯乙烯輸液袋目前已不推薦使用。所以一般申請(qǐng)變更包材為PVC材料的輸液產(chǎn)品，不予批準(zhǔn)。,第四十七頁，共一百零六頁。,4. 變更規(guī)格 變更規(guī)格的驗(yàn)證研究要求在?已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么(yu225。nz233。)(一)?中已有詳細(xì)說明，此外，新增規(guī)格還應(yīng)符合SFDA?關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知?〔食藥監(jiān)注函【2004】91號(hào)〕的對(duì)規(guī)格的相關(guān)要求，申請(qǐng)人需要注意根據(jù)臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規(guī)格的合理性。一般情況下，超出用法用量范圍的，特別是高于成人單次最大用量的規(guī)格屬于不合理規(guī)格，注射液還包括非常規(guī)體積規(guī)格〔例如150ml、4ml等〕，即使該規(guī)格已有上市或已收入了國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。,第四十八頁，共一百零六頁。,根據(jù)目前的認(rèn)知水平，對(duì)于一些質(zhì)量控制存在嚴(yán)重缺陷的藥品或者平安性風(fēng)險(xiǎn)較大的品種，例如局部生化藥注射劑等，如未進(jìn)行充分研究完善藥品的質(zhì)量控制、提供充分依據(jù)論證藥品的利益/風(fēng)險(xiǎn)比，不再(b249。 z224。i)批準(zhǔn)增加規(guī)格、變更包材等補(bǔ)充申請(qǐng)。 對(duì)于已上市的不合理規(guī)格需要逐步整頓標(biāo)準(zhǔn)，以減少政府和患者的藥費(fèi)支出、防止規(guī)格混亂影響臨床用藥平安。因此，申請(qǐng)人如不能科學(xué)論證規(guī)格的合理性，不要盲目提出增加規(guī)格的申請(qǐng)，否那么將不會(huì)被批準(zhǔn)。,第四十九頁，共一百零六頁。,5. 變更儲(chǔ)存條件： 修改貯藏條件，尤其是放寬儲(chǔ)存條件，應(yīng)提供充分的穩(wěn)定性研究資料證明藥品在擬定的包裝、貯藏條件和有效期內(nèi)，藥品質(zhì)量仍能符合經(jīng)嚴(yán)格論證〔如有關(guān)物質(zhì)檢查(jiǎnch225。)方法的專屬性、靈敏度等〕的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求，需要注意對(duì)至少3批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品；如果提供的是中試規(guī)模產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還需要詳細(xì)說明理由。放寬儲(chǔ)存條件應(yīng)以不降低藥品的穩(wěn)定性為前提，建議提供變更前后兩種貯藏條件下樣品的穩(wěn)定性比照研究資料，以分析藥品穩(wěn)定性的差異。,第五十頁，共一百零六頁。,備注：在變更包材、變更規(guī)格、變更處方工藝等補(bǔ)充申請(qǐng)中，一般需要對(duì)變更后的三批樣品進(jìn)行3－6個(gè)月的加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性考察，對(duì)于不穩(wěn)定的藥物還需要與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。局部補(bǔ)充申請(qǐng)的穩(wěn)定性研究資料不符合要求，例如穩(wěn)定性研究考察工程不全面，未提供穩(wěn)定性研究具體數(shù)據(jù)〔對(duì)于有定量(d236。ngli224。ng)數(shù)據(jù)的指標(biāo)僅描述為符合規(guī)定〕和圖譜資料，無法評(píng)價(jià)變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性。,第五十一頁，共一百零六頁。,6. 藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場(chǎng)地：申報(bào)資料除?藥品注冊(cè)管理方法?要求申報(bào)的資料外，還應(yīng)提供以下資料： 變更生產(chǎn)場(chǎng)地前、后的生產(chǎn)工藝。 生產(chǎn)場(chǎng)地變更后生產(chǎn)工藝驗(yàn)證資料。 變更前后至少(zh236。shǎo)三批樣品的質(zhì)量比對(duì)和3～6個(gè)月加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)比對(duì)資料〔如無變更前生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的樣品，可與上市同品種比對(duì)〕。 如變更生產(chǎn)場(chǎng)地后生產(chǎn)工藝發(fā)生變化影響藥品質(zhì)量，應(yīng)按變更影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。,第五十二頁，共一百零六頁。,7. 個(gè)案分析 〔7.1〕 頭孢克肟膠囊－變更處方中的輔料：由原“預(yù)膠化淀粉〞變更為“〞淀粉、硬脂酸鎂、輕質(zhì)液狀石蠟。 退審理由：申報(bào)資料未提供變更前后產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、溶出度〔包括溶出度曲線〕等關(guān)鍵質(zhì)控工程的比較研究數(shù)據(jù)，也未提供相應(yīng)研究資料證實(shí)處方調(diào)整后是會(huì)對(duì)藥物體內(nèi)行為產(chǎn)生影響，不能全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，進(jìn)而不能明確處方工藝變更的合理性。 〔7.2〕 注射用奧扎格雷鈉－增加規(guī)格〔增加的規(guī)格為市面上有售的〕 退審理由：在遵循劑型選擇一般(yībān)原那么的根底上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝〔無菌保證水平SAL10E6)的劑型。對(duì)于奧扎格雷鈉，目前已有終端滅菌工藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為凍干粉針劑，采用無菌生產(chǎn)工藝，無菌保證水平低，本品屬于劑型不合理，故不批準(zhǔn)相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)。,第五十三頁，共一百零六頁。,〔八〕 ?關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑根本技術(shù)要求的通知?〔國食藥監(jiān)注[2022]7號(hào)〕 具體內(nèi)容詳見張輝老師講義 。 個(gè)案分析(fēnxī)： 1. 注射用阿魏酸鈉鈉－仿制 退審理由：在遵循劑型選擇一般原那么的根底上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝〔無菌保證水平SAL10E6)的劑型。對(duì)于阿魏酸鈉，目前已有終端滅菌工藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為凍干粉針劑，采用無菌生產(chǎn)工藝，無菌保證水平低于已上市產(chǎn)品，劑型選擇不合理。,第五十四頁，共一百零六頁。,2. 注射用硫酸奈替米星－仿制 退審理由之一：有研究顯示，硫酸奈替米星注射液或硫酸奈替米星氯化鈉注射液可以耐受115度30分鐘等具有可靠無菌保障水平的終端滅菌過程。經(jīng)檢索，USP31等國外藥典也只收載本品注射液，申報(bào)資料未從無菌保障水平的角度論證本品劑型的合理性，本品不符合(fh233。)目前注射劑的相關(guān)技術(shù)要求。,第五十五頁，共一百零六頁。,3.鹽酸格拉司瓊注射液 －仿制 退審理由：經(jīng)審查，根據(jù)?藥品注冊(cè)管理方法?的有關(guān)規(guī)定，不批準(zhǔn)本注冊(cè)申請(qǐng)。理由如下：經(jīng)審評(píng)，本品采用100℃30分鐘的滅菌條件，且未對(duì)該工藝的無菌保證水平(shuǐp237。ng)進(jìn)行驗(yàn)證，不符合?化學(xué)藥品注射劑根本技術(shù)要求?〔試行〕的有關(guān)規(guī)定。 終端滅菌條件〔 F0≥8 〕〔相關(guān)文獻(xiàn)〕 100℃ 1000分鐘 105 ℃ 320分鐘 112 ℃ 63.5分鐘 115 ℃ 30分鐘 116 ℃ 25.3分鐘 118 ℃ 16分鐘 120 ℃ 10分鐘 121 ℃ 8分鐘 122 ℃ 6.4分鐘 123 ℃ 5分鐘,第五十六頁，共一百零六頁。,4. 注射用三氧化二砷 －化藥5類 退審理由：本品所用原料藥三氧化二砷為國內(nèi)化工生產(chǎn)的分析純產(chǎn)品，未參照?化學(xué)藥品注射劑根本技術(shù)要求?等進(jìn)行研究和控制，不符合規(guī)定。 該文節(jié)選－假設(shè)尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其到達(dá)注射用的質(zhì)量要求。在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，除提供相關(guān)的證明性文件外，應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料(zīli224。o)、精制前后的質(zhì)量比照研究資料(zīli224。o)等。精制的主要目標(biāo)是降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，故應(yīng)對(duì)精制后樣品按照?化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?的要求進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)研究。,第五十七頁，共一百零六頁。,〔九〕 熟悉各類指導(dǎo)原那么和?中國藥典?內(nèi)容 個(gè)案分析(fēnxī) 1. 聚甲酚磺醛溶液－〔化藥6類〕注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見之一：經(jīng)審查，根據(jù)?藥品注冊(cè)管理方法?的有關(guān)規(guī)定，不批準(zhǔn)本注冊(cè)申請(qǐng)。理由如下：本品用于陰道沖洗，按照藥典規(guī)定應(yīng)采用注射用水配制，并采用無菌制劑的生產(chǎn)工藝，本品處方和工藝設(shè)計(jì)均不符合規(guī)定。 2. 甲硝唑氯已定洗劑 －〔化藥6類〕注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見：本品用于陰道沖洗，按照中國藥典2005年版二部附錄IS規(guī)定，用于腔體沖洗應(yīng)符合沖洗劑相關(guān)規(guī)定，采用注射用水配制，并符合無菌要求。本品僅采用普通水配制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只進(jìn)行了微生物限度檢查，處方工藝和質(zhì)量控制均不符合藥典規(guī)定。,第五十八頁，共一百零六頁。,3. 鹽酸安溴索糖漿－注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見：本品為糖漿劑，?中國藥典?2005版二部附錄Ⅰ K規(guī)定“糖漿劑含蔗糖量應(yīng)不低于45%〔g/ml〕〞而本品處方中不含蔗糖，與上述規(guī)定不符。 4. 雙唑泰陰道泡騰片 －〔化藥6類〕注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見：1 本品質(zhì)量研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)中未考察有關(guān)物質(zhì)，缺少主要質(zhì)控工程。2本品處方中活性成分為水難溶性藥物，處方、工藝研究及質(zhì)量研究均未考察溶出度。研究工作存在嚴(yán)重缺陷。 5. 頭孢克洛干混懸劑－化藥6類〕注冊(cè)申請(qǐng) 退審意見：頭孢克肟屬難溶性藥品，申報(bào)資料未進(jìn)行溶出度研究。溶出度為難溶性口服(kǒuf)固體制劑的重要質(zhì)控指標(biāo)，現(xiàn)有資料不能充分支持對(duì)本品的技術(shù)評(píng)價(jià)，不符合進(jìn)行臨床試驗(yàn)的根本條件。,第五十九頁，共一百零六頁。,四. 問題解答,〔一〕關(guān)于臨床試驗(yàn) 1. 藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)的例數(shù)要求是什么? 藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,并且不得少于注冊(cè)管理方法附件規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù).罕見病、特殊病種等情況,要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的,應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提出(t237。 chū),并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn). 例數(shù)需同時(shí)滿足兩個(gè)條件,一是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的例數(shù),一是法規(guī)中規(guī)定的例數(shù).特殊情況需申報(bào)時(shí)提出并說明.,第六十頁，共一百零六頁。,2. 對(duì)臨床試驗(yàn)的承擔(dān)單位有什么要求？ 應(yīng)當(dāng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格并包含相應(yīng)專業(yè)的機(jī)構(gòu)中選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。國家認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的名稱和專業(yè)可以從網(wǎng)上國家局?jǐn)?shù)據(jù)庫中查詢到。對(duì)于預(yù)防性的疫苗，目前還沒有SFDA認(rèn)定的臨床基地，有關(guān)(yǒuguān)部門正在進(jìn)行研究制訂相關(guān)規(guī)定。目前申請(qǐng)人應(yīng)在申請(qǐng)臨床的時(shí)候還需同時(shí)遞交與CDC的臨床試驗(yàn)協(xié)議。 3. 藥物臨床試驗(yàn)用的藥品生產(chǎn)的要求是什么？ 應(yīng)當(dāng)在符合?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?的車間制備。制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?的要求。 藥品的質(zhì)量由申請(qǐng)人負(fù)責(zé)。,第六十一頁，共一百零六頁。,4. 對(duì)藥物臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的要求是什么(sh233。n me)？ 申請(qǐng)人可以按照其擬定的臨床試驗(yàn)用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)用的藥物，也可以委托本方法確定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)：疫苗類制品、血液類制品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，應(yīng)當(dāng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的藥品檢測(cè)所進(jìn)行檢驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)用藥物檢驗(yàn)合格前方可用于臨床試驗(yàn)。 藥品監(jiān)督管理部門可以對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物抽查檢驗(yàn)。 化學(xué)藥品單獨(dú)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的，不需進(jìn)行藥品檢驗(yàn)；生物制品單獨(dú)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的，需要進(jìn)行藥品檢驗(yàn)。,第六十二頁，共一百零六頁。,5. 臨床試驗(yàn)對(duì)照藥如何選擇? 臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是國家已在國內(nèi)上市銷售的藥品。對(duì)必須要從國外購進(jìn)的藥品，需經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并經(jīng)過口岸藥檢所檢驗(yàn)合格方可用于臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)陽性對(duì)照藥品的選擇一般應(yīng)按照以下順序進(jìn)行： 原開發(fā)企業(yè)的品種； 具有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的品種； 活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種； 作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種。 建議關(guān)注藥品審評(píng)中心已經(jīng)開展和進(jìn)行中的“十五〞重點(diǎn)攻關(guān)(ɡōnɡ ɡuān)課題?關(guān)于抗感染、抗腫瘤和心血管藥物臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品的示范研究?、?藥物臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品申報(bào)資料電子提交?。,第六十三頁，共一百零六頁。,6. 申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)前如何備案? 申請(qǐng)人在藥物臨床實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)將已確定(qu232。d236。ng)的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書樣本等報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局備案，并抄送臨床試驗(yàn)單位所在地和受理該申請(qǐng)的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 國家局備案到行政受理效勞中心，資料包括備案說明、臨床批件、已簽署的試驗(yàn)方案、CRF、主要研究單位名單、知情同意書、倫理批件、倫理名單、申請(qǐng)人的三證；省局備案到省級(jí)藥品申請(qǐng)中心或相關(guān)部門，備案資料可郵寄。,第六十四頁，共一百零六頁。,7. 申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)完成后應(yīng)做些什么？ 申請(qǐng)人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告及其數(shù)據(jù)庫。 8. 藥物臨床試驗(yàn)批件的有效期是多長時(shí)間？ 臨床批件的有效期是3年。逾期未實(shí)施的，原批準(zhǔn)(pī zhǔn)證明文件自行廢止；仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)重新申請(qǐng)。,第六十五頁，共一百零六頁。,9. 是否可以提出減免臨床試驗(yàn)或生物等效性試驗(yàn)的申請(qǐng)？ 可以。藥物臨床試驗(yàn)的受試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目并不得少于本方法附件規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)。罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，應(yīng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提出，并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。 注冊(cè)管理方法附件一〔中藥、天然藥物制劑〕：由于中藥、天然藥物的多樣性和復(fù)雜性，在申報(bào)時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)進(jìn)行必要的相應(yīng)研究。如果減免試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)充分說明理由。 注冊(cè)管理方法附件二〔化學(xué)藥品〕：減免臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)藥品注冊(cè)時(shí)一并提出，并詳細(xì)列出減免臨床試驗(yàn)的理由及其相關(guān)資料。對(duì)于已批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，除?注冊(cè)管理方法?規(guī)定可以減免臨床試驗(yàn)的情況外，一般不再批準(zhǔn)減免試驗(yàn)。如完成(w225。n ch233。ng)臨床試驗(yàn)確有困難的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提出申請(qǐng)，詳細(xì)說明減免臨床試驗(yàn)的依據(jù)和方案，從臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)、已有的平安性、有效性數(shù)據(jù)、試驗(yàn)入組病人可能的情況等各個(gè)方面論證其合理性。,第六十六頁，共一百零六頁。,10. 仿制藥還需要做臨床試驗(yàn)嗎？ ?注冊(cè)管理方法?附件一〔中藥、天然藥物制劑〕：仿制藥視情況需要，進(jìn)行不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)。?注冊(cè)管理方法?附件二〔化學(xué)藥品〕：對(duì)于注冊(cè)分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。?注冊(cè)管理方法?附件三〔生物制品〕：一般需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 11.什么樣的情況可以考慮免予進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究？ ?注冊(cè)管理方法?附件二：屬于以下二種情況的，可以免予進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究