【文章內容簡介】 uīg233。)不合理的產品，由于規(guī)格(guīg233。)不能適應臨床需要，應逐步淘汰，故不再批準變更包材、變更處方工藝等的補充申請。 備注2：根據國藥管安[2000]516號文，藥品生產企業(yè)和醫(yī)療機構制劑室新上或改造輸液生產工程時應考慮不宜采用PVC袋子灌裝輸液，聚氯乙烯輸液袋目前已不推薦使用。所以一般申請變更包材為PVC材料的輸液產品，不予批準。,第四十七頁，共一百零六頁。,4. 變更規(guī)格 變更規(guī)格的驗證研究要求在?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么(yu225。nz233。)(一)?中已有詳細說明，此外，新增規(guī)格還應符合SFDA?關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知?〔食藥監(jiān)注函【2004】91號〕的對規(guī)格的相關要求，申請人需要注意根據臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規(guī)格的合理性。一般情況下，超出用法用量范圍的，特別是高于成人單次最大用量的規(guī)格屬于不合理規(guī)格，注射液還包括非常規(guī)體積規(guī)格〔例如150ml、4ml等〕，即使該規(guī)格已有上市或已收入了國家藥品標準。,第四十八頁，共一百零六頁。,根據目前的認知水平，對于一些質量控制存在嚴重缺陷的藥品或者平安性風險較大的品種，例如局部生化藥注射劑等，如未進行充分研究完善藥品的質量控制、提供充分依據論證藥品的利益/風險比，不再(b249。 z224。i)批準增加規(guī)格、變更包材等補充申請。 對于已上市的不合理規(guī)格需要逐步整頓標準，以減少政府和患者的藥費支出、防止規(guī)格混亂影響臨床用藥平安。因此，申請人如不能科學論證規(guī)格的合理性，不要盲目提出增加規(guī)格的申請，否那么將不會被批準。,第四十九頁，共一百零六頁。,5. 變更儲存條件： 修改貯藏條件，尤其是放寬儲存條件，應提供充分的穩(wěn)定性研究資料證明藥品在擬定的包裝、貯藏條件和有效期內，藥品質量仍能符合經嚴格論證〔如有關物質檢查(jiǎnch225。)方法的專屬性、靈敏度等〕的注冊標準的相關要求，需要注意對至少3批產品進行穩(wěn)定性考察，一般應采用生產規(guī)模產品；如果提供的是中試規(guī)模產品的穩(wěn)定性試驗數據，還需要詳細說明理由。放寬儲存條件應以不降低藥品的穩(wěn)定性為前提，建議提供變更前后兩種貯藏條件下樣品的穩(wěn)定性比照研究資料，以分析藥品穩(wěn)定性的差異。,第五十頁，共一百零六頁。,備注：在變更包材、變更規(guī)格、變更處方工藝等補充申請中，一般需要對變更后的三批樣品進行3－6個月的加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，對于不穩(wěn)定的藥物還需要與變更前產品的穩(wěn)定性情況進行比較。局部補充申請的穩(wěn)定性研究資料不符合要求，例如穩(wěn)定性研究考察工程不全面，未提供穩(wěn)定性研究具體數據〔對于有定量(d236。ngli224。ng)數據的指標僅描述為符合規(guī)定〕和圖譜資料，無法評價變更后產品的穩(wěn)定性。,第五十一頁，共一百零六頁。,6. 藥品生產企業(yè)內部變更生產場地：申報資料除?藥品注冊管理方法?要求申報的資料外，還應提供以下資料： 變更生產場地前、后的生產工藝。 生產場地變更后生產工藝驗證資料。 變更前后至少(zh236。shǎo)三批樣品的質量比對和3～6個月加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗比對資料〔如無變更前生產場地生產的樣品，可與上市同品種比對〕。 如變更生產場地后生產工藝發(fā)生變化影響藥品質量，應按變更影響藥品質量的生產工藝申報補充申請。,第五十二頁，共一百零六頁。,7. 個案分析 〔7.1〕 頭孢克肟膠囊－變更處方中的輔料：由原“預膠化淀粉〞變更為“〞淀粉、硬脂酸鎂、輕質液狀石蠟。 退審理由：申報資料未提供變更前后產品的有關物質、溶出度〔包括溶出度曲線〕等關鍵質控工程的比較研究數據，也未提供相應研究資料證實處方調整后是會對藥物體內行為產生影響，不能全面評價產品質量的變化情況，進而不能明確處方工藝變更的合理性。 〔7.2〕 注射用奧扎格雷鈉－增加規(guī)格〔增加的規(guī)格為市面上有售的〕 退審理由：在遵循劑型選擇一般(yībān)原那么的根底上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝〔無菌保證水平SAL10E6)的劑型。對于奧扎格雷鈉，目前已有終端滅菌工藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為凍干粉針劑，采用無菌生產工藝，無菌保證水平低，本品屬于劑型不合理，故不批準相關的補充申請。,第五十三頁，共一百零六頁。,〔八〕 ?關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑根本技術要求的通知?〔國食藥監(jiān)注[2022]7號〕 具體內容詳見張輝老師講義 。 個案分析(fēnxī)： 1. 注射用阿魏酸鈉鈉－仿制 退審理由：在遵循劑型選擇一般原那么的根底上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝〔無菌保證水平SAL10E6)的劑型。對于阿魏酸鈉，目前已有終端滅菌工藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為凍干粉針劑，采用無菌生產工藝，無菌保證水平低于已上市產品，劑型選擇不合理。,第五十四頁，共一百零六頁。,2. 注射用硫酸奈替米星－仿制 退審理由之一：有研究顯示，硫酸奈替米星注射液或硫酸奈替米星氯化鈉注射液可以耐受115度30分鐘等具有可靠無菌保障水平的終端滅菌過程。經檢索，USP31等國外藥典也只收載本品注射液，申報資料未從無菌保障水平的角度論證本品劑型的合理性，本品不符合(fh233。)目前注射劑的相關技術要求。,第五十五頁，共一百零六頁。,3.鹽酸格拉司瓊注射液 －仿制 退審理由：經審查，根據?藥品注冊管理方法?的有關規(guī)定，不批準本注冊申請。理由如下：經審評，本品采用100℃30分鐘的滅菌條件，且未對該工藝的無菌保證水平(shuǐp237。ng)進行驗證，不符合?化學藥品注射劑根本技術要求?〔試行〕的有關規(guī)定。 終端滅菌條件〔 F0≥8 〕〔相關文獻〕 100℃ 1000分鐘 105 ℃ 320分鐘 112 ℃ 63.5分鐘 115 ℃ 30分鐘 116 ℃ 25.3分鐘 118 ℃ 16分鐘 120 ℃ 10分鐘 121 ℃ 8分鐘 122 ℃ 6.4分鐘 123 ℃ 5分鐘,第五十六頁，共一百零六頁。,4. 注射用三氧化二砷 －化藥5類 退審理由：本品所用原料藥三氧化二砷為國內化工生產的分析純產品，未參照?化學藥品注射劑根本技術要求?等進行研究和控制，不符合規(guī)定。 該文節(jié)選－假設尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制定內控標準，使其到達注射用的質量要求。在注冊申請時，除提供相關的證明性文件外，應提供精制工藝的選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料(zīli224。o)、精制前后的質量比照研究資料(zīli224。o)等。精制的主要目標是降低雜質含量，使其符合注射用要求，故應對精制后樣品按照?化學藥品雜質研究的技術指導原那么?的要求進行標準的雜質研究。,第五十七頁，共一百零六頁。,〔九〕 熟悉各類指導原那么和?中國藥典?內容 個案分析(fēnxī) 1. 聚甲酚磺醛溶液－〔化藥6類〕注冊申請 退審意見之一：經審查，根據?藥品注冊管理方法?的有關規(guī)定，不批準本注冊申請。理由如下：本品用于陰道沖洗，按照藥典規(guī)定應采用注射用水配制，并采用無菌制劑的生產工藝，本品處方和工藝設計均不符合規(guī)定。 2. 甲硝唑氯已定洗劑 －〔化藥6類〕注冊申請 退審意見：本品用于陰道沖洗，按照中國藥典2005年版二部附錄IS規(guī)定，用于腔體沖洗應符合沖洗劑相關規(guī)定，采用注射用水配制，并符合無菌要求。本品僅采用普通水配制，質量標準中只進行了微生物限度檢查，處方工藝和質量控制均不符合藥典規(guī)定。,第五十八頁，共一百零六頁。,3. 鹽酸安溴索糖漿－注冊申請 退審意見：本品為糖漿劑，?中國藥典?2005版二部附錄Ⅰ K規(guī)定“糖漿劑含蔗糖量應不低于45%〔g/ml〕〞而本品處方中不含蔗糖，與上述規(guī)定不符。 4. 雙唑泰陰道泡騰片 －〔化藥6類〕注冊申請 退審意見：1 本品質量研究和穩(wěn)定性試驗中未考察有關物質，缺少主要質控工程。2本品處方中活性成分為水難溶性藥物，處方、工藝研究及質量研究均未考察溶出度。研究工作存在嚴重缺陷。 5. 頭孢克洛干混懸劑－化藥6類〕注冊申請 退審意見：頭孢克肟屬難溶性藥品，申報資料未進行溶出度研究。溶出度為難溶性口服(kǒuf)固體制劑的重要質控指標，現(xiàn)有資料不能充分支持對本品的技術評價，不符合進行臨床試驗的根本條件。,第五十九頁，共一百零六頁。,四. 問題解答,〔一〕關于臨床試驗 1. 藥品注冊臨床試驗的例數要求是什么? 藥物臨床試驗的受試例數應當符合臨床試驗的目的和相關統(tǒng)計學要求,并且不得少于注冊管理方法附件規(guī)定的最低臨床試驗病例數.罕見病、特殊病種等情況,要求減少臨床試驗病例數或者免做臨床試驗的,應當在申請臨床試驗時提出(t237。 chū),并經國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準. 例數需同時滿足兩個條件,一是醫(yī)學統(tǒng)計學要求的例數,一是法規(guī)中規(guī)定的例數.特殊情況需申報時提出并說明.,第六十頁，共一百零六頁。,2. 對臨床試驗的承擔單位有什么要求？ 應當從具有藥物臨床試驗資格并包含相應專業(yè)的機構中選擇承擔藥物臨床試驗的機構。國家認定的藥物臨床試驗機構的名稱和專業(yè)可以從網上國家局數據庫中查詢到。對于預防性的疫苗，目前還沒有SFDA認定的臨床基地，有關(yǒuguān)部門正在進行研究制訂相關規(guī)定。目前申請人應在申請臨床的時候還需同時遞交與CDC的臨床試驗協(xié)議。 3. 藥物臨床試驗用的藥品生產的要求是什么？ 應當在符合?藥品生產質量管理標準?的車間制備。制備過程應當嚴格執(zhí)行?藥品生產質量管理標準?的要求。 藥品的質量由申請人負責。,第六十一頁，共一百零六頁。,4. 對藥物臨床試驗用藥品質量檢驗的要求是什么(sh233。n me)？ 申請人可以按照其擬定的臨床試驗用樣品標準自行檢驗臨床試驗用的藥物，也可以委托本方法確定的藥品檢驗所進行檢驗：疫苗類制品、血液類制品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，應當由國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的藥品檢測所進行檢驗。 臨床試驗用藥物檢驗合格前方可用于臨床試驗。 藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗用藥物抽查檢驗。 化學藥品單獨申請臨床試驗的，不需進行藥品檢驗；生物制品單獨申請臨床試驗的，需要進行藥品檢驗。,第六十二頁，共一百零六頁。,5. 臨床試驗對照藥如何選擇? 臨床試驗對照藥品應當是國家已在國內上市銷售的藥品。對必須要從國外購進的藥品，需經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，并經過口岸藥檢所檢驗合格方可用于臨床試驗。臨床試驗陽性對照藥品的選擇一般應按照以下順序進行： 原開發(fā)企業(yè)的品種； 具有明確臨床試驗數據的品種； 活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種； 作用機制相似，適應癥相同的其他品種。 建議關注藥品審評中心已經開展和進行中的“十五〞重點攻關(ɡōnɡ ɡuān)課題?關于抗感染、抗腫瘤和心血管藥物臨床試驗對照藥品的示范研究?、?藥物臨床試驗對照藥品申報資料電子提交?。,第六十三頁，共一百零六頁。,6. 申請人在藥物臨床試驗前如何備案? 申請人在藥物臨床實施前，應當將已確定(qu232。d236。ng)的臨床試驗方案和臨床試驗負責單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本等報送國家食品藥品監(jiān)督管理局備案，并抄送臨床試驗單位所在地和受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 國家局備案到行政受理效勞中心，資料包括備案說明、臨床批件、已簽署的試驗方案、CRF、主要研究單位名單、知情同意書、倫理批件、倫理名單、申請人的三證；省局備案到省級藥品申請中心或相關部門，備案資料可郵寄。,第六十四頁，共一百零六頁。,7. 申請人在藥物臨床試驗完成后應做些什么？ 申請人完成臨床試驗后，應當向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗總結報告、統(tǒng)計分析報告及其數據庫。 8. 藥物臨床試驗批件的有效期是多長時間？ 臨床批件的有效期是3年。逾期未實施的，原批準(pī zhǔn)證明文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。,第六十五頁，共一百零六頁。,9. 是否可以提出減免臨床試驗或生物等效性試驗的申請？ 可以。藥物臨床試驗的受試驗例數應當符合臨床試驗的目并不得少于本方法附件規(guī)定的最低臨床試驗病例數。罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗病例數或者免做臨床試驗的，應在申請臨床試驗時提出，并經國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準。 注冊管理方法附件一〔中藥、天然藥物制劑〕：由于中藥、天然藥物的多樣性和復雜性，在申報時，應當結合具體品種的特點進行必要的相應研究。如果減免試驗，應當充分說明理由。 注冊管理方法附件二〔化學藥品〕：減免臨床試驗的申請，應當在申請藥品注冊時一并提出，并詳細列出減免臨床試驗的理由及其相關資料。對于已批準進行臨床試驗的，除?注冊管理方法?規(guī)定可以減免臨床試驗的情況外，一般不再批準減免試驗。如完成(w225。n ch233。ng)臨床試驗確有困難的，申請人應當提出申請，詳細說明減免臨床試驗的依據和方案，從臨床統(tǒng)計學、已有的平安性、有效性數據、試驗入組病人可能的情況等各個方面論證其合理性。,第六十六頁，共一百零六頁。,10. 仿制藥還需要做臨床試驗嗎？ ?注冊管理方法?附件一〔中藥、天然藥物制劑〕：仿制藥視情況需要，進行不少于100對的臨床試驗。?注冊管理方法?附件二〔化學藥品〕：對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例。需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對。?注冊管理方法?附件三〔生物制品〕：一般需進行Ⅲ期臨床試驗。 11.什么樣的情況可以考慮免予進行人體藥代動力學研究？ ?注冊管理方法?附件二：屬于以下二種情況的，可以免予進行人體藥代動力學研究