【文章內(nèi)容簡介】 藥品第十三條給出了非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級別是D級。凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設(shè)在同一區(qū)域。企業(yè)將洗瓶放在C級區(qū)，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產(chǎn)區(qū)帶來更大的微粒和微生物污染風險。并且，這種設(shè)計從實際的可操作性及運行管理的經(jīng)濟性考慮也都是不妥的。如果企業(yè)執(zhí)意將洗瓶放在C級區(qū)，與配料在同一區(qū)域，則必須要充分評估洗瓶對后續(xù)工藝帶來的風險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應的預防或控制措施將風險降低至可接受水平。新修訂藥品GMP實施解答（六）：如何體現(xiàn)計算機記錄的真實性和可靠性？在質(zhì)量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎？電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄嗎？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百六十三條規(guī)定：如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應當有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準確性應當經(jīng)過核對。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應當由他人獨立進行復核。企業(yè)除應根據(jù)上述要求確保計算機記錄的真實性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關(guān)要求。如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質(zhì)量記錄，則必須制定相應的電子文件管理操作規(guī)程，未經(jīng)授權(quán)的人不應進入計算機管理系統(tǒng)，確保記錄真實、及時，并能夠真實記錄數(shù)據(jù)的修訂歷史，確保數(shù)據(jù)的可追溯性。記錄的格式應盡量避免直接使用Word或Excel格式。因為這些格式容易被修改且不易察覺。應將文檔格式轉(zhuǎn)換為PDF等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理，確保使用的版本為現(xiàn)行版本。如果采用Excel的公式進行計算，應根據(jù)設(shè)置程序的復雜性和風險程度進行相應的評價和確認，并對確認后的程序進行相應的保護，以避免出現(xiàn)難以察覺的風險，電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄，但應當滿足紙質(zhì)打印記錄的相關(guān)屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規(guī)要求的電子簽名等，并應當有電子記錄管理的操作規(guī)程。：，？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第九條規(guī)定：為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。附錄1無菌藥品第十條規(guī)定：A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。從實際操作需要看。日常監(jiān)測時，應能及時發(fā)現(xiàn)各種人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。建議在塵埃粒子計數(shù)器確認的基礎(chǔ)上，綜合考慮其采樣量的科學性與對氣流組織形式的影響。：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)（尤其如凍干粉針劑車間），請問可否在不生產(chǎn)過程中設(shè)置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正壓（但達不到10Pa）？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應當保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應當進行必要的測試，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產(chǎn)過程的控制，是為了防止在生產(chǎn)過程中由于空氣流動產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒有產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中，企業(yè)可采取如設(shè)置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數(shù)據(jù)證明這種運行方式不會增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言，核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級別的壓差不應小于10Pa。：藥品GMP規(guī)定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施?？诜腆w制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎？答：口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產(chǎn)過程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開進行的操作，那么上述區(qū)域應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到D級區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測試應依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應當是怎樣的？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應當參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對于中藥材經(jīng)過粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應結(jié)合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無特殊要求。附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應。因此，企業(yè)應根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該潔凈區(qū)通常應符合D級區(qū)的要求。：口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區(qū)嗎？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有強制在D級區(qū)進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計進行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區(qū)進行清洗新修訂藥品GMP實施解答（七）：無菌藥品需共線生產(chǎn)時，可行性評估應考慮哪些方面？答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進行評估：共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。四十六條明確規(guī)定：（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經(jīng)凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；（三）生產(chǎn)β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經(jīng)凈化處理。共線生產(chǎn)的風險評估，應根據(jù)實際產(chǎn)品的具體問題，做具體分析；對于（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個方面進行評估：1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：☆ 產(chǎn)品類別（如：化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）☆ 毒性（如：LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄）☆ 活性☆ 致敏性☆ 溶解度☆ 是否為活性微生物☆ 性狀（如：顏色、氣味）☆ 其他2）共線生產(chǎn)品種的工藝☆ 最終滅菌或非最終滅菌☆ 采用生物過程進行生產(chǎn)（生物安全性風險）☆ 生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）☆ 其他3）共線生產(chǎn)品種的預定用途☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）☆ 臨床適應癥☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥☆ 用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）☆ 用藥劑量☆ 慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）☆ 其他經(jīng)可行性評估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗證、生產(chǎn)計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設(shè)備或容器具等。：最終滅菌的高污染風險產(chǎn)品灌裝的潔凈度級別如何確定？除了符合附錄1“無菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“C級背景下的局部A級”要求這一種做法外，“C級背景下的A級送風”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C級背景下的A級送風”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測？答：附錄1“無菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實際企業(yè)可按附錄1“無菌藥品”第七條 的規(guī)定，“根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險?！币虼?，企業(yè)可以根據(jù)第七條的原則對相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級別的環(huán)境。生產(chǎn)高污染風險的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對灌裝區(qū)采用C級背景下的A級送風，也可以被接受。對A級送風區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測。：附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A級送風環(huán)境應如何理解？對該區(qū)域如何進行環(huán)境監(jiān)測？答：參照PI03222010，“A級送風”有如下確認要求：☆ 確認僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風打開，灌裝機運行，且無操作人員干預的狀態(tài)；☆ 應檢測非活性塵粒，并符合A級要求。探頭應位于過濾空氣的供應點上方；☆ 應進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應證明對瓶子的有效保護，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間；☆ 應有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意，由于軋蓋的風險與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強求“A級送風”的風速與A級區(qū)相同?！癆級送風”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求☆ 企業(yè)應通過風險評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）?！?不需要對該區(qū)域的懸浮粒子進行連續(xù)監(jiān)測。：如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進行容器密封件完整性驗證？答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區(qū)/間，應采取適當措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產(chǎn)品容器密封件的完整性，企業(yè)應：1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后，應進行定位器密封件的完整性驗證（參見藥品生產(chǎn)驗證指南2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應商變更時，應進行風險評估，應重新進行容器密封系統(tǒng)的驗證。2)企業(yè)對購入的西林瓶和膠塞應按質(zhì)量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對產(chǎn)品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個階段被污染，不只是一個，而是有好幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手動干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統(tǒng)，我國規(guī)范附錄對此無法規(guī)要求。在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機到凍干機之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應當在B級背景的A級保護下（例如，層流車）完成，并在A級送風下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機。對于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機應有A級送風。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應當在A級送風下完成。當軋蓋在無菌區(qū)內(nèi)進行時，瓶蓋的滅菌是強制性的，這是由無菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即C+A及D+A來實施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無菌加工區(qū)域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要A級送風。歐盟規(guī)定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是D級。企業(yè)應說明選擇適當潔凈間的理由。我國目前也同意采用這一標準。：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計？答：應遵循質(zhì)量風險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：☆ 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）☆ 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺生產(chǎn)設(shè)備）☆ 異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障）☆ 生產(chǎn)工藝驗證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗）的設(shè)計☆ 無菌操作時各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據(jù)之一）新修訂藥品GMP實施解答（八），在生產(chǎn)前的一定時間前開啟，并經(jīng)過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？