人類疾病網(wǎng)絡(luò)分析報告(編輯修改稿)
2025-01-31 17:13 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 滿足均值為 ，方差為 的二項分布。（ ） i? i?i?1 iii??????????ii???2023/1/31 34 ? 對每一個疾病對，我們選擇三種模型中的一種進行分析：二者不相關(guān)（也就是沒有遺傳重疊）；二者負相關(guān)（競爭遺傳重疊）；二者正相關(guān)（合作遺傳重疊）。 ? 合作模型比標(biāo)準(zhǔn)的遺傳多效模型更一般。因為合作模型除了分享的多態(tài)性，還允許關(guān)聯(lián)影響各自的遺傳多態(tài)性。 ? 獨立模型是兩個重疊模型的特殊情況，我們通過將兩個重疊模型同獨立模型比較，用兩個對數(shù)似然比統(tǒng)計 代表我們分析的結(jié)果。 ? 進一步，我們的參數(shù)模型提供了對假定遺傳重疊的大小的評估。 ?2023/1/31 35 相關(guān)性和重疊 ? 對于遺傳重疊的分析顯示了疾病間的大量的相關(guān)性，很多都被很好的確定，但有些相關(guān)性先前沒有描述過。 ? 與孤獨癥的遺傳重疊的疾病分為四類；雙相型障礙和精神分裂癥也類似分析。 ? 這三種疾病同其余 158中疾病的關(guān)聯(lián)，紅線代表正相關(guān)，藍線代表負相關(guān)。 2023/1/31 36 2023/1/31 37 ? 非孟德爾疾病的表型經(jīng)常定義一個模糊度，尤其是神經(jīng)學(xué)上的。很多情況下，觀察到的疾病是有相似癥狀但可能不同遺傳原因的多種病態(tài)的混合。 ? 我們對一對疾病間遺傳疾病的解釋不排除一個疾病是另一個疾病的原因的可能 2023/1/31 38 具體方法： ? 對于病人 i的兩個疾病 D1和 D2，第 i個病人用下式表示 N是數(shù)據(jù)庫中病人的總數(shù)； 是病人的年齡；是病人的性別； 是病人的種族； 和 分別指病人被診斷為疾病 D1， D2的年齡。當(dāng)病人沒有被診斷為疾病 Dk時， 為 ∞ 。 2023/1/31 39 ? 對于疾病 D1和 D2，將整個基因組分為四個不相交的集合。盡管我們是集中在點突變的研究，但是我們的方法可以擴展到遺傳多態(tài)性的其他類型，比方說插入、刪除、倒置和替換。 ? 對于 D1和 D2，我們定義四種 表型 ? 基因型 ： 的概率。對病人 i，我們用隨機變量三元組 表示所有有害多態(tài)性，這些多態(tài)性被分成 。這三個隨機變量完全描述了病人涉及到疾病D1， D2的基因型 。假設(shè) 獨立的服從 poisson分布，參數(shù)分別為 。如果一個疾病相關(guān)的核苷酸位點集合 很小，可以假設(shè)用二項分布代替 poisson分布。 0 1 2 12, , ,? ? ? ?,1 , 2 ,12{ , , }i i i iG k k k?,1 , 2 ,12{ , , }i i ik k k1 2 12,S S SiG ,1 ,2 ,12,i i ik k k1 2 12? ? ?kS2023/1/31 40 給定 ， 的概率（外顯函數(shù)） ? 我們用 表示一個病人在他生命結(jié)束時涉及到疾病 D1和 D2。定義兩個外顯函數(shù)：一個是在 和 中的有害變異的數(shù)目 大于等于一個閾值 ；另一個定義是指，閾值本身是一個隨機變量，所以疾病發(fā)生的概率隨有害多態(tài)性數(shù)目的增加而逐漸增加。 給定 ， 的概率 ? 用 表示一個人在時間 t之前的表型。令 和 表示第一次診斷到 D1和 D2的時間， 等價于 。因此對于 和 ，兩個疾病表型狀態(tài)的可能可以用聯(lián)合失效時間模型來研究，基于類似于年齡和性別的遺傳因子和協(xié)方差 ,1 , 2 ,12{ , , }i i i iG k k k?? ?? ?? ?? ? 1S12S , ,12iikk?1?? ?? ??t?? ?t1T2T 1()t? ??12{ , }T t T t??1T2T2023/1/31 41 ? 然后，我們定義下面的條件概率 其中 k=1， ， 的估計如圖一。 最后我們定義，在給定 ， 的概率以 的形式給出。 ? ?| , 。kkF t e g ?? ?1 | , 。kkF t e g??? ?? ?? ?t? ? ?| , 。kkF t e g ?2023/1/31 42 ? 病人 i被診斷為疾病 Di的概率為 ? ? ? ?| , , 。 1 | , 。i i iP T t T e g F t e g? ? ? ? ? ? ?2023/1/31 43 兩類遺傳重疊模型：合作和競爭 ? 在合作模型中，重疊基因可以同時對兩種疾病貢獻；在競爭模型中，重疊基因僅對于其中一種病有貢獻，具體對那種病有影響是隨機的。 似然比檢驗 ? 為了計算第 i個病人的似然值，我們需要對給定的 在 所有可能的取值（ ）和 上的概率求和。如果我們假設(shè)對于所有的 e和 g，參數(shù)向量 都是一樣的，則似然函數(shù)是所觀察表型的概率的乘積（所有病人）；或者，我們根據(jù)種族和性別將數(shù)據(jù)
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