國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢及監(jiān)管現(xiàn)狀(編輯修改稿)
2025-01-23 12:25 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 及時審理新藥，從而促進大眾健康 力求安全有效，從而保護大眾健康 3/1/2023 51 李宏業(yè) FDA的使命 公民健康機構(gòu)：食品、藥品、醫(yī)療器械 消費者保護機構(gòu)： FDA管理的產(chǎn)品占美 國人年消費的 25％ 執(zhí)法機構(gòu)：食品、藥品管理監(jiān)督，參與 海關管理 3/1/2023 52 李宏業(yè) 原料藥注冊程序 ? 歐洲 EDMF/ASMF ? 歐洲藥物檔案，一個制劑一個申請 ? 分為公開部分，保密部分 ? 按照 CTD文件的格式進行編寫 3/1/2023 53 李宏業(yè) 原料藥注冊程序 ? 歐洲 CEP證書程序 ? 歐洲藥典適用性證書 ? 與 EDMF相比，大大減少了管理負擔： ? 只需集中申報、審閱一份文件； ? 變動更加容易：只需向一家管理機構(gòu)申報； ? 便于對文件進行微小變動： ? 每 5年更新一次； ? 減少了客戶的書面工作，省略了 DMF 缺陷信。 3/1/2023 54 李宏業(yè) ? 美國 DMF文件 ? DMF（ drug master file）是由個人（ DMF持有人）提交的 FDA的資料，允許持有人能夠在申請 INDA、NDA、 ANDA等時可以引用 DMF的內(nèi)容，或允許持有人授權(quán)給其它人作為 FDA申請的支持文件而不必公開其內(nèi)容。 原料藥注冊程序 3/1/2023 55 李宏業(yè) 原料藥注冊程序 ? DMF是提交給 FDA的、提供有關一種或多種人用藥的生產(chǎn)、處理、包裝和儲存過程中所使用的設施設備、工藝方法和物料用品的詳細機密資料的技術(shù)文件。法律或 FDA規(guī)則并不強制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行決定。 DMF中的資料可用于支持 INDA、 NDA、 ANDA、其他DMF、出口藥申請或?qū)ι鲜鑫募男抻喓脱a充。DMF也可以不公開地結(jié)合進新藥申請或補充中。 3/1/2023 56 李宏業(yè) 原料藥注冊程序 ? DMF并不能替代 INDA、 NDA、ANDA或出口藥申請。 FDA不對其做出批準或不批準的決定。只有在進行IND、 NDA、 ANDA或出口藥申請審查時， FDA才對 DMF的技術(shù)內(nèi)容進行審查。 3/1/2023 57 李宏業(yè) 原料藥的 FDA申請與藥物檔案（ DMF） ? 原料藥申請遞交 II型 DMF。 ? 目前申請的文件編寫采用 CTD格式。 ? DMF文件的基本內(nèi)容： ? （ 1）一般信息。 ? （ 2）生產(chǎn)。 ? （ 3）結(jié)構(gòu)確證。 3/1/2023 58 李宏業(yè) 原料藥的 FDA申請與藥物檔案（ DMF） ? DMF文件的基本內(nèi)容： ? （ 4）原料藥控制 ? （ 5）對照品 ? （ 6）包裝容器和密封方式 ? （ 7）穩(wěn)定性 3/1/2023 59 李宏業(yè) 原料藥現(xiàn)場檢查要求 及常見問題 3/1/2023 60 李宏業(yè) 主要議題 ? 現(xiàn)場檢查的程序 ? 現(xiàn)場檢查的檢查重點與檢查實踐 ? 現(xiàn)場檢查的常見問題 3/1/2023 61 李宏業(yè) FDA對原料藥檢查的依據(jù) 對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查： Q7 用于活性藥物成分 (原料藥 )的 GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients 3/1/2023 62 李宏業(yè) FDA對原料藥檢查的依據(jù) ? 對于無菌原料藥無菌部分 －－除菌過濾后 Current Good Manufacturing Practice （ cGMP） . 發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（ Code of Federal Regulations) 的第 210和第 211條款中 . 3/1/2023 63 李宏業(yè) 歐洲 EDQM對原料藥檢查的依據(jù) 對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查： Q7 用于活性藥物成分 (原料藥 )的 GMP指南 EU GMP The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials 3/1/2023 64 李宏業(yè) 歐洲 EDQM對原料藥檢查的依據(jù) ? 對于無菌原料藥無菌部分 －－除菌過濾后 EU GMP 附錄 1 3/1/2023 65 李宏業(yè) 2023年歐洲 EDQM檢查回顧 ? 不符合的生產(chǎn)現(xiàn)場呈現(xiàn)逐年上升的趨勢， 2023年18%， 2023年 21%， 2023年 34%。這是在EDQM能力范圍內(nèi)，利用所有不同渠道的現(xiàn)有信息以及按照風險為本方法主評估，所鑒別出的具有不符合要求的生產(chǎn)現(xiàn)場的結(jié)果。 ? 2023年審查了 29個生產(chǎn)地（ 16個在中國， 10個在印度， 2個在歐洲， 1個在亞洲） ? 10個生產(chǎn)地點不符合要求 ? CEP證書懸停： 10個 ? CEP文件停止審查： 8個 ? 吊銷 CEP： 2個 3/1/2023 66 李宏業(yè) 檢查組成員 ? 美國 FDA現(xiàn)場檢查： 1或 2名檢查員， 45天 FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進行 2 － 3日的檢查。近年來，改為每次派兩人 (一位檢查官和一位藥物審查化學家或微生物學家)到藥廠進行 4 － 5日的檢查。 預備會議 約 2－ 3小時 現(xiàn)場檢查 約 － 3日 文件檢查 約 1－ 總結(jié)會議 約半天。 3/1/2023 67 李宏業(yè) 檢查組成員 ? 歐洲 EDQM現(xiàn)場檢查： ? 歐洲藥典成員國內(nèi)的檢查： 2名 PhEur成員國檢查員 +1名被檢查者所在 國檢查員 ? 非歐洲藥典成員國的檢查： 1或 2名 PhEur成員國檢查員 +被檢查者所在國地 方檢查員（邀請參加） ? 1名 EDQM證書處官員 3/1/2023 68 李宏業(yè) 檢查時流程 重大缺陷 中止或取消證書 通知相關部門 現(xiàn)場檢查書面通知 確認 安排確認行程 遞交 SMF 檢查日程和文件 實施檢查 宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認 整改 /正式缺陷信 授予證明信 通過 3/1/2023 69 李宏業(yè) 執(zhí)行檢查（首次會議） ? 第一天首次會議 ? 檢查官陳述檢查范圍和目的 ? 企業(yè)進行公司整體介紹（ 15分鐘） ? －公司總體情況公司，包括歷史沿革； ? －公司 GMP方面取得的成績； ? －被檢查產(chǎn)品的相關信息（從原料的供應到成品的客戶的介紹，適當包括硬件設施）； ? 確定檢查的日程和安排 3/1/2023 70 李宏業(yè) 首次會議 ? 公司 QA系統(tǒng)介紹（ 45分鐘） ? －公司的質(zhì)量管理系統(tǒng)，包括方針和意識等； ? －組織機構(gòu)及人員介紹（包括資質(zhì)和培訓）； ? －原料，中間體，成品的放行程序介紹； ? －供應商審計和批準的原則，相關的取樣頻次； ? －文件和記錄（與產(chǎn)品相關）的說明 ? －驗證方針； ? －投訴，召回的處理程序； ? － OOS結(jié)果和偏差結(jié)果的處理程序； ? －年度質(zhì)量回顧 ? 目前生產(chǎn)工藝流程介紹 3/1/2023 71 李宏業(yè) 執(zhí)行檢查 ? 現(xiàn)場檢查（物料倉庫，公用設施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實驗室） ? 檢查員現(xiàn)場信息的收集方式 ? a) 記錄“日志”（筆記本） ? b) 照片（人員、設備等） ? c) 文件副本 3/1/2023 72 李宏業(yè) 執(zhí)行檢查 ? 一般情況下，檢查日程會包括每天的開始和結(jié)束時間，午餐時間一般是 1小時；檢查日程安排很緊，不排除延長每日檢查時間的情
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