藥物毒理學(xué)總論-劉瑞麗xxxx年11月(編輯修改稿)
2025-01-23 09:13 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 良反應(yīng) 藥物的毒性作用 ?藥物本身 固有 的，在 劑量過大 或 蓄積過多時(shí)對(duì)靶組織（器官）呈現(xiàn)的危害性反應(yīng)。 ?通過臨床前研究（安全性評(píng)價(jià)）和臨床研究， 通常 可以預(yù)知 ，但 不一定可避免 。 ?變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用。 藥源性疾病 （ drug induced disease）： 以藥物為致病因子引起人體功能或組織結(jié)構(gòu)損傷，并具有相應(yīng)的臨床癥狀和體征的疾病。 如：慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾， 肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。 藥源性疾病 從臨床應(yīng)用角度可將藥物毒性作用分為以下幾種： 變態(tài)反應(yīng)（ allergic reaction） 毒性反應(yīng)（ toxic reaction） 致癌性（ carcinogenesis） 生殖毒性和發(fā)育毒性（ reproductive and developmental toxicity） 致突變與遺傳毒性（ mutagenesis and geic toxicity） 特異質(zhì)反應(yīng)（ idiosyncrasy） 藥物毒性作用類別 ?機(jī)體對(duì)藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 特點(diǎn) ： 因藥因人而異， 與藥物效應(yīng)及劑量無關(guān) ，用藥理拮抗藥解救無效。 變態(tài)反應(yīng) （ allergic reaction） 變態(tài)反應(yīng) （ allergic reaction） 皮疹 過敏性紫癜 ?反應(yīng) ： 皮疹、皮炎、支氣管哮喘、造血系統(tǒng)抑制、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴(yán)重的可致死。 ?過敏物質(zhì) ： 藥物本身或代謝物或雜質(zhì) 。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)?，F(xiàn)用現(xiàn)配。 變態(tài)反應(yīng) （ allergic reaction） ?皮膚過敏試驗(yàn) ： 有作用，但有局限。詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物。 ?新藥臨床研究： 可以發(fā)現(xiàn)一些有變態(tài)反應(yīng)的藥物，但由于種屬差別，有局限性。 ?常選 豚鼠 作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。 變態(tài)反應(yīng) （ allergic reaction） ? 在 治療劑量 下 不出現(xiàn) ，僅在劑量 過大 、用藥 時(shí)間過長 或體內(nèi)藥物 蓄積過多 時(shí)才出現(xiàn)的反應(yīng)。 ? 例：利福平（肝臟） ? 一般是 可以預(yù)知 的，是 應(yīng)該避免 的。 毒性反應(yīng) (toxic reaction ) 急性毒性損害 ： 循環(huán)、呼吸及神經(jīng) 慢性毒性損害： 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌 新藥臨床前評(píng)價(jià)的作用： 急性毒性試驗(yàn)： 治療指數(shù)、動(dòng)物死亡前癥狀； 對(duì)機(jī)體的可能損害； 長期毒性試驗(yàn)： 靶器官、損傷程度及其可逆性。 毒性反應(yīng) (toxic reaction ) 洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（ β受體阻斷劑） 治療指數(shù)小的幾類藥物 ?屬于 長期用藥 產(chǎn)生的毒性： ?可以是遲發(fā)效應(yīng) ： 2030年 參見第 21頁 圖 14 致癌性 （ carcinogenesis） 遺傳毒性損傷 非遺傳毒性損傷 致癌 己烯雌酚 胚胎 陰道癌 致癌性 （ carcinogenesis） ? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、 右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、 ? 已有致癌報(bào)道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。 生殖毒性和發(fā)育毒性 (reproductive and developmental toxicity） 生殖毒性 ： 針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。 發(fā)育毒性 ： 特指孕期用藥，關(guān)注藥物對(duì)胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。 多代生殖毒性評(píng)價(jià)： 藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。 致突變與遺傳毒性 (mutagenesis and geic toxicity ) ?藥物損傷人類遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類本身及后代的影響。 ?染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）； 遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）。 突變的后果 損傷細(xì)胞 死亡 DNA 損傷 血液系統(tǒng)疾病 癌變、畸變 損傷細(xì)胞成活 特異質(zhì)反應(yīng) （ idiosyncrasy） ? 用藥者有 先天性遺傳異常 ，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。 ? 特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。藥理拮抗藥解救可能有效。 ?藥理遺傳異常所致， 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白癥。 速發(fā)性毒性作用 （ immediate toxicity）： 治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。 遲發(fā)性毒性作用 （ delayed toxicity）： 給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效應(yīng) （ reversible toxic effects）： 停藥或減量后可以逐漸減輕消失。 不可逆性毒性效應(yīng) （ irreversible toxic effects）：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。 局部毒性作用 （ local toxicity）： 僅在首次接觸的局部產(chǎn)生毒性效應(yīng)。 全身毒性作用 （ systemic toxicity）： 藥物被吸收進(jìn)入循環(huán)分布于全身產(chǎn)生效應(yīng)。 并非對(duì)全身器官組織都具有相似的效應(yīng)，通常只對(duì) 1~2種靶組織產(chǎn)生毒性效應(yīng)，且毒性程度也可不同。 第二節(jié) 藥物毒性作用機(jī)制 到達(dá) 細(xì)胞功能 紊亂、損傷 修復(fù)紊亂 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 與靶分子 相互作用 藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段 終毒物 （ ultimate toxicant） ?與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì) 。 ?原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧和活性氮。 一、從給藥部位到靶組織 1 4 2 3 Ａ Ｂ Ｃ 毒物 毒性作用 藥物毒性作用強(qiáng)度： 取決于終毒物在作用部位的濃度及其持續(xù)時(shí)間。
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1