【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 er1976RobertSwansonandDr.HerbertBoyerfoundedGenentechonApril7.生長(zhǎng)激素抑制素生長(zhǎng)激素抑制素 (Somatostatin)胰島素胰島素 Dr.HerbertBoyer加州大學(xué)的生化學(xué)家、 DNA重組領(lǐng)域的奠基人? CD20單克隆抗體單克隆抗體? 利妥西單抗利妥西單抗 (Rituxan)rituximab，美羅華，美羅華 ? 【【 藥物種類藥物種類 】】 是一個(gè)由小鼠可變區(qū)與人恒定區(qū)結(jié)合的對(duì)是一個(gè)由小鼠可變區(qū)與人恒定區(qū)結(jié)合的對(duì) CD20 抗原抗原特異嵌合性單抗。特異嵌合性單抗。? 【【 靶靶 點(diǎn)點(diǎn) 】】 CD20? 【【 作用機(jī)制作用機(jī)制 】】 CD20是是 B細(xì)胞的特異表面分子細(xì)胞的特異表面分子 , 與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化有關(guān)。此抗原抗體復(fù)合物使已耐藥的惡性淋巴瘤細(xì)胞復(fù)敏有關(guān)。此抗原抗體復(fù)合物使已耐藥的惡性淋巴瘤細(xì)胞復(fù)敏 ,也能抑也能抑制細(xì)胞增殖制細(xì)胞增殖 ,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 ? 【【 適適 應(yīng)應(yīng) 癥癥 】】 1997年第一個(gè)獲年第一個(gè)獲 FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤抗體藥物，批準(zhǔn)上市的抗腫瘤抗體藥物，用于治療用于治療 B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤。細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤。? 【【 開發(fā)公司開發(fā)公司 】】 IDEC? 400mg／支的價(jià)格大約為／支的價(jià)格大約為 21000元人民幣。元人民幣。? 2023年年 Rituxan的銷售額達(dá)的銷售額達(dá) Rituximab－抗－抗 CD20單克隆抗體單克隆抗體可與 CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源 к恒定區(qū)人源 IgG1的 Fc片斷? 艾比特思艾比特思 （（ Erbitux））? 【通【通 用用 名】名】 Cetuximab? 【藥物種類】嵌合單克隆抗體?！舅幬锓N類】嵌合單克隆抗體。? 【靶點(diǎn)】【靶點(diǎn)】 EGRFRHER1? 【作用機(jī)制】【作用機(jī)制】 Cetuximab與與 EGRFR競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻斷腫瘤競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的信傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。細(xì)胞的信傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。? 【適【適 應(yīng)應(yīng) 癥】癥】 FDA2023年年 2月批準(zhǔn)為晚期直、結(jié)腸癌三線月批準(zhǔn)為晚期直、結(jié)腸癌三線用藥。用藥。? 【開發(fā)公司】【開發(fā)公司】 Imclone、 BristolMyerssguibb? Mylotarg（（ Gemtuzumabozogamicin））? 【藥物種類】【藥物種類】 【藥物種類】【藥物種類】 抗抗 CD33單抗和抗腫瘤抗生素單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin的偶聯(lián)物的偶聯(lián)物? 【靶點(diǎn)】【靶點(diǎn)】 CD33? 【作用機(jī)制】【作用機(jī)制】 90%的幼稚白血病粒細(xì)胞表達(dá) CD33(骨髓干細(xì)胞不表達(dá) ) 抗抗 CD33單抗和抗腫瘤抗生素單抗和抗腫瘤抗生素 calicheamicin偶聯(lián)結(jié)合偶聯(lián)結(jié)合 ,作為作為 “彈頭彈頭 ”藥物，藥物， calicheamicin對(duì)腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈對(duì)腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的殺傷作用。的殺傷作用。? 【適【適 應(yīng)應(yīng) 癥】癥】 　 2023年 ,美國(guó) FDA批準(zhǔn)使用于 60歲以上的急性粒細(xì)胞性白血病患者 ,在治療前患者的白血病原始細(xì)胞計(jì)數(shù)少于 30000/mL? 據(jù)報(bào)道，以據(jù)報(bào)道，以 calicheamicin為為 “彈頭彈頭 ”，可分別與靶抗原各不相同的抗體進(jìn)，可分別與靶抗原各不相同的抗體進(jìn)行連接，制備用于治療不同腫瘤的抗體藥物。這表明，特定的化療藥物行連接，制備用于治療不同腫瘤的抗體藥物。這表明，特定的化療藥物與不同的抗體偶聯(lián)，可以作為一種技術(shù)平臺(tái)，制備系列化的抗體藥物。與不同的抗體偶聯(lián)，可以作為一種技術(shù)平臺(tái)，制備系列化的抗體藥物。 ? ZEVALIN? 【藥物種類】【藥物種類】 放射免疫制劑放射免疫制劑? 【靶點(diǎn)】【靶點(diǎn)】 CD20? 【作用機(jī)制】【作用機(jī)制】 使用了專門攻擊使用了專門攻擊 B細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的 CD20蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)分子的單克隆抗體，同時(shí)攜帶有放射性元素釔分子的單克隆抗體，同時(shí)攜帶有放射性元素釔 90。由。由于淋巴瘤細(xì)胞對(duì)放射線較為敏感，釔于淋巴瘤細(xì)胞對(duì)放射線較為敏感，釔 90所釋放的射線所釋放的射線可以與單克隆抗體聯(lián)合，形成可以與單克隆抗體聯(lián)合，形成 “交叉火力交叉火力 ”，深入腫瘤內(nèi)，深入腫瘤內(nèi)部殺死細(xì)胞，比僅僅使用單克隆抗體殺死腫瘤更加有效部殺死細(xì)胞，比僅僅使用單克隆抗體殺死腫瘤更加有效。單獨(dú)使用的抗體，藥力難以到達(dá)腫瘤深部。單獨(dú)使用的抗體，藥力難以到達(dá)腫瘤深部。? 【適【適 應(yīng)應(yīng) 癥】癥】 2023年被年被 FDA批準(zhǔn)治療批準(zhǔn)治療 NHL? 【開發(fā)公司】【開發(fā)公司】 先靈公司先靈公司? 歷史意義：歷史意義： 它是用于治療它是用于治療 NHL的的 FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)放射性免疫治療批準(zhǔn)的第一個(gè)放射性免疫治療的單抗藥物的單抗藥物 ，放射免疫療法是一個(gè)很有前景的治療癌癥的方法，利，放射免疫療法是一個(gè)很有前景的治療癌癥的方法，利用單抗的專一性和同位素放射的殺傷性可快速有效的殺傷癌細(xì)胞用單抗的專一性和同位素放射的殺傷性可快速有效的殺傷癌細(xì)胞。Zevalin的作用機(jī)制的作用機(jī)制? ADCC? CDC? 巨噬細(xì)胞吞噬巨噬細(xì)胞吞噬? 射線的短距離射線的短距離殺傷殺傷 Y90具有放射作用 釋放 β 射線 作用距離 5mm 半衰期 ? （二）、血管生長(zhǎng)抑制劑（二）、血管生長(zhǎng)抑制劑 ? 20世紀(jì) 70年代初， Folkman首先提出 “腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成 ”的概念。這為靶向血管的抗腫瘤研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ) ? 實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)必須依賴持續(xù)和廣泛的血管生成。血管生成為腫瘤組織提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，血管又是發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要途徑。針對(duì)血管形成的某些因子及其關(guān)鍵步驟進(jìn)行干預(yù)，可切斷腫瘤血供及其轉(zhuǎn)移途徑，對(duì)腫瘤的治療和防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要意義。? 血管生成的調(diào)節(jié)血管生成的調(diào)節(jié)Hanahan等于等于 1996年提出了血管生成的開關(guān)年提出了血管生成的開關(guān)平衡假說(shuō)平衡假說(shuō) ，認(rèn)為血管生成受血管生成促進(jìn)因子和，認(rèn)為血管生成受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)控。腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮血管生成抑制因子的共同調(diào)控。腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞受缺氧、系統(tǒng)刺激、基底膜通道細(xì)胞和巨噬細(xì)胞受缺氧、系統(tǒng)刺激、基底膜通道的信息傳遞等使局部微環(huán)境發(fā)生變化之因素的作的信息傳遞等使局部微環(huán)境發(fā)生變化之因素的作用而合成和釋放上述因子。當(dāng)二者之間的平衡被用而合成和釋放上述因子。當(dāng)二者之間的平衡被打破打破 ,血管生成因子濃度上升或血管生成抑制因子血管生成因子濃度上升或血管生成抑制因子濃度下降時(shí)，即發(fā)生血管生成。濃度下降時(shí)，即發(fā)生血管生成。? 1.血管生成因子血管生成因子現(xiàn)在研究最多的是現(xiàn)在研究最多的是 bFGF和和 VEGF，二者具有協(xié)同作用，二者具有協(xié)同作用。2.血管生成抑制因子血管生成抑制因子現(xiàn)已識(shí)別的血管生長(zhǎng)抑制因子有：血管抑素、內(nèi)皮抑現(xiàn)已識(shí)別的血管生長(zhǎng)抑制因子有：血管抑素、內(nèi)皮抑素、血小板因子－素、血小板因子－ 金屬蛋白酶組織抑制劑等。、金屬蛋白酶組織抑制劑等。? 以、以 VEGF或或 VEGFR為靶點(diǎn)為靶點(diǎn)? 阿瓦斯汀阿瓦斯汀 Avastin? 【通【通 用用 名】名】 Bevacizumab? 【【 藥物種類藥物種類 】】 人源性的抗人源性的抗 VEGF單抗單抗 ? 【【 靶點(diǎn)靶點(diǎn) 】】 VEGF（抗原）（抗原）? 【【 作用機(jī)制作用機(jī)制 】】 Bevacizumab與與 VEGF結(jié)合，阻結(jié)合，阻斷腫瘤血管為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生斷腫瘤血管為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞。長(zhǎng)，抑制腫瘤細(xì)胞。? 【【 適適 應(yīng)應(yīng) 癥癥 】】 2023年年 2月上市月上市 FDA批準(zhǔn)用于治批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)、直腸癌的一線用藥。療晚期結(jié)、直腸癌的一線用藥。? 【【 開發(fā)公司開發(fā)公司 】基因泰克（】基因泰克（ Genentech））? 2023銷售額銷售額 45億美金億美金AVASTIN－抗－抗 VEGF單克隆抗體單克隆抗體可與 VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源 IgG1的 Fc片斷? 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(metalloproteinaseinhibitiorsMMPI)? Marimastat(BB2516)：： Marimastat是新一代人工合成的是新一代人工合成的MMPI，也是最早進(jìn)入，也是最早進(jìn)入 ⅡⅡ 期臨床試驗(yàn)的口服期臨床試驗(yàn)的口服 MMPI。? Marimastat是一類異羥酸衍生物，其結(jié)構(gòu)類似于間質(zhì)組是一類異羥酸衍生物，其結(jié)構(gòu)類似于間質(zhì)組織膠原酶降解的膠原分子起始段，能可逆的結(jié)合織膠原酶降解的膠原分子起始段，能可逆的結(jié)合 MMP含含鋅離子的活性區(qū)，從而抑制其活性。鋅離子的活性區(qū)，從而抑制其活性。? 能促使纖維組織包繞腫瘤，進(jìn)而顯著減少腫瘤生長(zhǎng)和局部能促使纖維組織包繞腫瘤，進(jìn)而顯著減少腫瘤生長(zhǎng)和局部浸潤(rùn)；具有抗腫瘤血管生成作用；可以與多種藥物如紫杉浸潤(rùn)；具有抗腫瘤血管生成作用；可以與多種藥物如紫杉醇等聯(lián)合應(yīng)用，并有協(xié)同作用。醇等聯(lián)合應(yīng)用，并有協(xié)同作用。? 目前已經(jīng)完成了該藥的目前已經(jīng)完成了該藥的 ⅠⅠ 、 ⅡⅡ 期臨床試驗(yàn)，正在美國(guó)及歐期臨床試驗(yàn)，正在美國(guó)及歐洲多中心進(jìn)行洲多中心進(jìn)行 ⅢⅢ 期臨床試驗(yàn)，治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞期臨床試驗(yàn)，治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌患肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌患 者。者。 ? AG3340是一種新的是一種新的 MMP合成抑制劑。合成抑制劑。 AG3340的作用機(jī)制可能與其抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)的作用機(jī)制可能與其抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。? AG3340ⅠⅠ 、 ⅡⅡ 臨床試驗(yàn)已取得可喜的成果，臨床試驗(yàn)已取得可喜的成果， ⅢⅢ期臨床試驗(yàn)用于治療非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、期臨床試驗(yàn)用于治療非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、前列腺癌轉(zhuǎn)移和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。前列腺癌轉(zhuǎn)移和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。 ? 直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞和（或）促進(jìn)其凋亡的藥物、直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞和（或）促進(jìn)其凋亡的藥物 ? 主要包括主要包括 TNP470，內(nèi)皮抑素，內(nèi)皮抑素 (Endostatin)、血管抑素、血管抑素(Angiostatin)等等 ? TNP470是人工合成的煙曲霉素的代謝衍生物，可抑制內(nèi)是人工合成的煙曲霉素的代謝衍生物，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生、移動(dòng)和管腔形成，抗血管生成能力是煙曲皮細(xì)胞的增生、移動(dòng)和管腔形成，抗血管生成能力是煙曲霉素的霉素的 50倍以上，且毒副作用大大減少。倍以上，且毒副作用大大減少。 TNP470是細(xì)胞是細(xì)胞抑制效應(yīng)，而非細(xì)胞毒效應(yīng)；并可抑制細(xì)胞周期調(diào)控因子抑制效應(yīng)，而非細(xì)胞毒效應(yīng)；并可抑制細(xì)胞周期調(diào)控因子依賴激酶，抑制依賴激酶，抑制 DNA合成及細(xì)胞進(jìn)入合成及細(xì)胞進(jìn)入 G1期。目前該藥已期。目前該藥已經(jīng)進(jìn)入臨床經(jīng)進(jìn)入臨床 ⅡⅡ 期試驗(yàn)治療包括老年晚期實(shí)體瘤、淋巴瘤和期試驗(yàn)治療包括老年晚期實(shí)體瘤、淋巴瘤和急性白血病等。急性白血病等。 ? angiostatin源于纖溶酶原源于纖溶酶原 ,能抑制血管形成能抑制血管形成 ,可用腺病毒局部轉(zhuǎn)染可用腺病毒局部轉(zhuǎn)染 . 血管抑素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制血管抑素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制 , 起增起增效作用效作用 . ? endostatin 與化療與化療 +免疫聯(lián)用起增效免疫聯(lián)用起增效 , 且能且能延長(zhǎng)病情穩(wěn)定時(shí)間延長(zhǎng)病情穩(wěn)定時(shí)間 .? 迄今為止動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抗腫瘤血管生成最有效的藥物。迄今為止動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抗腫瘤血管生成最有效的藥物。 ? 但令人遺憾的是這兩種抑制因子的但令人遺憾的是這兩種抑制因子的 ⅡⅡ 期臨床研究都只取得期臨床研究都只取得了很有限的療效，這也說(shuō)明臨床前研究和臨床研究之間還了很有限的療效，這也說(shuō)明臨床前研究和臨床研究之間還是有較大差異的。是有較大差異的。? （三）（三） 抑制抑制 COX2酶酶 類藥物類藥物? 與結(jié)腸癌關(guān)系比較密切。環(huán)氧合酶分與結(jié)腸癌關(guān)系比較密切。環(huán)氧合酶分 1型和型和 2型型， COX1為人體內(nèi)固有酶，機(jī)體各組織均能表為人體內(nèi)固有酶，機(jī)體各組織均能表達(dá)，在許多正常生理過(guò)程中發(fā)揮作用；達(dá)，在許多正常生理過(guò)程中發(fā)揮作用； COX2為誘導(dǎo)型，只在炎癥和腫瘤時(shí)高表達(dá)。為誘導(dǎo)型，只在炎癥和腫瘤時(shí)高表達(dá)。COXIICOX2晶體結(jié)構(gòu)美麗的蝴蝶型蛋白 COX2抑制劑抑制劑作用機(jī)理的誕生作用機(jī)理的誕生 1971年 JohnVane報(bào)道了研究的結(jié)論 Aspirinlikedrugs的 作用機(jī)制 是抑制 前列腺素的合成 ,NSAID的治療作用及其 主要的副作用都是阻礙 PGE形成的結(jié)果 . 因?yàn)樗@個(gè)偉大的發(fā)現(xiàn) SirJohnVane獲得 1982年 諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) COX2引發(fā)腫瘤的機(jī)制引發(fā)腫瘤的機(jī)制①① COX2與與 腫瘤血管腫瘤血管 生成生成刺激刺激 VEGF、 bFGF表達(dá)上調(diào)表達(dá)上調(diào) 、 腫瘤