【文章內容簡介】 ician Guide to NonInsulinDependent (Type 2) Diabetes。 Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADACEP 1984, 1988 治療的需求 小結 磺酰脲類藥物 1 注意 ?所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖 ?對老年人和腎功能不全者建議用短效磺酰脲類藥物 ?輕 、 中度腎功不全者 ， 格列喹酮更適合 ?非肥胖 2型糖尿病患者的一線治療藥物 小結 磺酰脲類藥物 2 ?對于發(fā)生過嚴重心血管事件者要慎重選擇 ?AMI及 冠脈再通術后者，急性期禁用 Sus ?CAD無急性缺血者，宜用 SUR1選擇性強的藥物 非磺脲類 INS促泌劑 格列奈類 非磺脲類 INS促泌劑 種類及化學本質 苯甲酸衍生物 瑞格列奈（ Repaglinide）、 Mitiglinide 氨基酸衍生物 那格列奈（ Nateglinide） 瑞格列奈的化學結構 化學名稱 :(S)2乙氧基 4(2[[3甲基 1[2(1吡啶基 )苯基 ]丁烷基 ]胺基 ]2氧乙基 ]苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 格列本脲與瑞格列奈結構的比較 格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide 非磺脲類 INS促泌劑 作用機制 ? Repaglinide and Mitiglinide： 作用于 cell膜受體，與 SUs類作用機制類似，但結合位點不同（ 聯(lián)后，可抑制 SUs的降糖作用，但不能抑制 Repaglinide的作用。 ? Nateglinide： 既作用于 cell膜特異受體，又作用于 SUs受體，促INS分泌作用強于 Repaglinide。 去極化 Ca++ K + K + 關閉 ATP ADP 瑞格列奈結合位點 Ca++ 磺脲類降糖藥物結合位點 瑞格列奈 的結合位點 磺脲類降糖藥物 Fuhlendorff, Diabetes 1998。 47 瑞格列奈藥代動力學 服藥后時間 (分鐘 ) 0 100 200 瑞格列奈濃 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300 400 非磺脲類 INS促泌劑 作用特點 ? Repaglinide特點 餐時血糖調節(jié)劑（ PGR） 起效快 ： 30 min起效， 1 hr達峰 半衰期短： Halflife 1hr 代謝清除快：肝臟 p450酶系代謝， 4hr后代謝清除， 92%經肝臟 ? Mitiglinide（ KAD1229） 已進入二期臨床試驗。 ? Nateglinide特點 PGR 起效更快： 10min起效， 半衰期更短： 代謝清除更快：經肝臟代謝， 95%經糞便 非磺脲類 INS促泌劑 評價 ? 降糖強度 中等降糖強度，降糖強弱順序為： Nateglinide ﹥ Repaglinide ﹥ Glimepiride ﹥ Glibenclinide ﹥ ? 降糖幅度 Repaglinide： 降低 FBG4mmol/L,P2hBG6 mmol/L ,HbA1c2%左右 ? 優(yōu)點 PGR， 起效快，達峰快，排泄快 降糖效果好 不易加重 IR， 適合于肥胖患者 Repaglinide不進入細胞內，不抑制蛋白質（ Proinsulin） 合成 藥物耐受性好，極少在血中蓄積， 90%以上經肝 糞途徑排泄 ? 適應癥 同 SUs適應癥，但輕度腎功能受損者可選用 ? 禁忌癥 同 SUs適應癥 ? 副作用：低血糖反應、消化道反應、過敏反應、體重增加等 2 1 0 HbA1c (%) 二甲雙胍 瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制劑 曲格列酮 瑞格列奈有效控制 HbA1c Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA) 瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應用 二甲雙胍 (n=27) 瑞格列奈 (n=28) 二甲雙胍 +瑞格列奈 (n=27) 時間 (月 ) HbAlc (%) 空腹血糖水平 (mmol/L) 11 12 9 10 7 8 6 11 12 9 10 7 8 6 PTO M0 M1 M2 M3 PTO M0 M1 M2 M3 R Moses et al, 1997 瑞格列奈與 NPH胰島素聯(lián)合應用 *入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin Olsson et al. 1999 Diabetes。 (Suppl 1) 瑞格列奈 (4 mg 餐前 ) (n = 28) 4 mg 瑞格列奈 3餐前 聯(lián)合 (4 mg 瑞格列奈 + 828單位 NPH胰島素 )(n = 27) NPH 胰島素 (828 單位 ) + 安慰劑 (n = 28) – 周 3 6 30 劑量調整期 20 天 劑量維持期 入選期 * 0 實驗設計 對于空腹血糖的效果 * Visit 12 9 11 13 15 17 篩查 基值 *** * ** 瑞格列奈 安慰劑 + NPH胰島素 瑞格列奈 + NPH胰島素 * p = **p = ***p = 輕中度腎功能不全時， 瑞格列奈無蓄積作用 ? 92% 經糞膽途徑排出，無腎毒性作用 ? 歐洲藥物評審委員會認定瑞格列奈是目前唯一可以在 “腎功能不全”的 2型糖尿病患者中安全使用口服藥物 Meta analysis based on 4 one year parative, double blind studies 0 * 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p 1 2 3 4 瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齊 特 格 列 吡 嗪 磺 脲類 聯(lián) 合用 藥 * 發(fā)生低血糖的比率(%) 瑞格列奈與磺脲類藥物 發(fā)生低血糖相對危險性的比較 小結 格列奈類促胰島素分泌劑 ?類似磺酰脲類藥物，如瑞格列奈 (諾和龍 ) ?促進胰島素第一時相的分泌 ?可與雙胍類、 噻唑烷二酮類藥物 聯(lián)合使用 ?可以在 “腎功能不全”的 2型糖尿病患者中安全使用 進一步得到重視 雙胍類 (OB)藥物 雙胍類藥物 ?種類 ?苯乙雙胍 ?二甲雙胍 ?作用機理 尚未完全闡明，包括 ?減少肝臟葡萄糖的輸出 ?促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 ?降低脂肪和葡萄糖的氧化 ?增加小腸葡萄糖的轉換 雙胍類藥物作用機制 胰 島 素 分 泌 減 少 減少肝糖輸出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖攝取 肌 肉 胰 腺 肝臟 American Diabetes Management of NonInsulinDependent(Type2) ,VA: American Diabetes Association:1994 雙胍類藥物的藥代動力學 ? 攝取 6小時內，從小腸吸收 ? 達峰時間為 1－ 2小時 ? 半衰期為 4－ 8小時 ? 從腎臟中清除 二甲雙胍減少 2型糖尿病肝糖過度產生 基礎肝糖降低的% CusiDeFronzo Diabetes Reviews 1998 50 30 20 10 0 10% 15% 20% 30% 二甲雙胍增加 2型糖尿病葡萄糖的利用 胰島素刺激后整體葡萄糖 攝取增加的百分比 15% 20% 25% 30% 40% 40 30 20 10 0 二甲雙胍控制或降低體重 與基線 相比體 重平均 改變程 度 (Ib) 格列苯脲 (n=24) 格華止 (n=24) 星 期 2 型肥胖糖尿病患者隨機給予格列苯脲或格華止后體重改變情況 ( 格華止劑量為 1700 ~ 1800 mg / 天 ) Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes Metab 1994。 21 (4) : 394 400 8 6 4 2 0 2 4 6