微生物基礎(chǔ)知識(shí)在藥品生產(chǎn)中的使用與延伸(編輯修改稿)
2025-01-15 15:27 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ? 這就需要測(cè)試產(chǎn)品滅菌前微生物污染數(shù)、 D值，使用對(duì)數(shù)規(guī)則，并用生物指示劑試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。 ? 量化指標(biāo) + 計(jì)算 + 試驗(yàn)，使無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)成為工業(yè)界可執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品滅菌完全的必要措施 從公式 SAL ＝ F0/D – lgN0 看滅菌完全的必要措施 ? 足夠的 F0值 ? 產(chǎn)品滅菌前污染菌檢測(cè) ?需氧菌總計(jì)數(shù)（微生物污染水平） ?污染菌耐熱性 產(chǎn)品滅菌完全的必要措施 2 通常采用的中間控制手段： ? 對(duì)每批的灌封開始和結(jié)束階段，分別對(duì)灌裝好的半成品取樣檢測(cè)。 ? 樣品須作需氧菌總計(jì)數(shù) ? 將檢品液置于 100℃ 下加熱 10分鐘，檢查是否有耐熱芽孢存活 ? 須對(duì)微生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行趨勢(shì)分析。 產(chǎn)品滅菌完全的必要措施 3 FDA要求－ “ 對(duì)于在滅菌前產(chǎn)品污染菌檢測(cè)中所發(fā)現(xiàn)的耐熱孢子，必須與驗(yàn)證滅菌工藝所用生物指示劑的耐熱性進(jìn)行對(duì)比 ” 產(chǎn)品滅菌完全的必要措施 4 具體要求： ? 如經(jīng)熱處理后檢出的微生物是芽孢類微生物。需將其培養(yǎng)并收集芽孢，測(cè)定其的耐熱性，將之與驗(yàn)證滅菌工藝用生物指示劑的耐熱性進(jìn)行對(duì)比。 ? 如果所分離的污染菌耐熱性高于生物指示劑的耐熱性，則必須使用耐熱性更強(qiáng)的生物指示劑對(duì)滅菌工藝重新進(jìn)行驗(yàn)證 (可以使用生產(chǎn)中的分離菌 )。 ? 如果在生產(chǎn)全過(guò)程中，對(duì)微生物污染嚴(yán)格控制，那么，這種情況發(fā)生的概率是非常小的。 無(wú)菌保證水平舉例 ? 假定滅菌開始時(shí)產(chǎn)品中的污染微生物總數(shù)（ N0）為 100cfu/瓶，污染微生物的耐熱參數(shù)（ D）為 1分鐘，要達(dá)到藥典規(guī)定的 SAL不小于 6的標(biāo)準(zhǔn)，滅菌F0值應(yīng)達(dá)到多少？相當(dāng)于 121 ℃ 和 115 ℃ 下滅菌多少分鐘？ ? 答： F0=（ SAL＋ lgN0） D =（ 6+ lg100） 1= 8分鐘，需在 121℃ 下滅菌 8分鐘。 ? 換算成 115 ℃ 下的滅菌時(shí)間是： F0 /L115=8/=32分鐘。 無(wú)菌保證水平舉例二 ? 某復(fù)方氨基酸注射液采用 110℃ ， 30分鐘的滅菌程序，起始污染微生物仍為 100cfu/瓶， D值為，請(qǐng)計(jì)算無(wú)菌保證值和殘存微生物污染的概率。 ? 答：其 SAL為： SAL= F0/D lgN0 = L110 t /D lg100 = 30/ = ? 殘存微生物的概率為 ＝ ％ ? 通過(guò)無(wú)菌檢查的概率為 (％ )20=%。 第五部分 注射劑常見滅菌方法 濕熱滅菌 1 ? 濕熱滅菌通常指一定壓力下的蒸汽滅菌，也包括過(guò)熱水滅菌（水浴式或噴淋式） ? 實(shí)際上只要微生物處于達(dá)到水－水蒸氣平衡狀態(tài)下的滅菌過(guò)程，都是濕熱滅菌 – 例：實(shí)驗(yàn)室給微生物取樣瓶滅菌時(shí)通常加入1ml水并密封。 – 水分的存在有利于滅菌 濕熱滅菌特點(diǎn) ? 蒸汽有利于蛋白質(zhì)的變性和酶的失活，從而殺滅細(xì)胞 ? 蒸汽熱穿透性強(qiáng) ? 滅菌效率高 – 溫度相對(duì)較低 – 滅菌時(shí)間相對(duì)短 ? 滅菌過(guò)程不產(chǎn)生任何化學(xué)物理污染 ? 滅菌設(shè)備控制參數(shù)少，運(yùn)行穩(wěn)定，方便管理 濕熱滅菌工藝之一 ? 美國(guó) FDA規(guī)定的殘存概率法 – 滅菌過(guò)程 8≤ F012分鐘 – 適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品 – 通過(guò)控制工藝過(guò)程的微生物污染和滅菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無(wú)菌 – 無(wú)菌保證值不小于 6 濕熱滅菌工藝之二 ? 過(guò)度殺滅法 – F0不低于 12 – 熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品 – 以徹底殺滅任何污染的微生物為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段 – 無(wú)菌保證值不小于 6 其它濕熱滅菌工藝？ ? F0值低于 8的滅菌工藝 ? 熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品 ? 以無(wú)菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無(wú)菌保證水平的輔助手段 ? 不計(jì)算 F0值，污染概率不大于 % ? 除血液制品外，發(fā)達(dá)國(guó)家這類大容量注射劑幾乎沒(méi)有 ? 小容量注射劑也少見 無(wú)菌灌裝與流通蒸汽滅菌 PDA《參數(shù)放行》 19991021文件中指出： ?如果產(chǎn)品在最終滅菌前采取無(wú)菌灌裝，那么該產(chǎn)品的滅菌工藝可以采用較小的 F0值（如F0≤8min） ?這當(dāng)然是對(duì)熱穩(wěn)定差的產(chǎn)品采用的方法 ?此提法和歐盟 GMP無(wú)菌藥品附錄一致 不同工藝無(wú)菌保證比較表 過(guò)度殺 滅法 Fo12 106 熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品 以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段 殘存概 率法 Fo8 106 熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品 工藝過(guò)程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位，而不是僅依賴最終滅菌去消除污染 流通蒸 汽法 不計(jì)算 Fo % 熱不穩(wěn)定產(chǎn)品 加熱是無(wú)菌生產(chǎn)工藝（除菌過(guò)濾）的補(bǔ)充手段 除菌 過(guò)濾法 LRV7 % 不能加熱的產(chǎn)品
公司管理相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1