【文章內(nèi)容簡介】 700PE微波消解系統(tǒng)1ETHOS DMilestone溶出儀自動取樣系統(tǒng)1RZQ8C天津市天大天發(fā)科技有限公司噴霧干燥1SODA16型上海大川原設(shè)備有限公司中藥粉類真空滅菌器1山東新華醫(yī)療器械公司中藥原料切顆粒機(jī)1MPG15型上海敏杰機(jī)械公司強(qiáng)制式混合機(jī)1CH180VI型江陰宏達(dá)機(jī)械制造公司槽式混合機(jī)1CH100型江陰宏達(dá)機(jī)械制造公司壓片機(jī)1ZPY18型上海靈峰機(jī)械制造公司超高溫瞬間滅菌機(jī)1RP6L20浙江象山江中輕工機(jī)械公司高效沸騰干燥機(jī)1GFG200常州震華干燥設(shè)備公司熱風(fēng)循環(huán)干燥箱2RXH1南京長江制藥裝備公司百級干熱滅菌烘箱1DMH非標(biāo)南京長江機(jī)械制造公司高速管式離心機(jī)1GQ75B上海知正離心機(jī)有限公司多功能提取設(shè)備機(jī)組(自控)1常熟市醫(yī)藥化工設(shè)備總廠真空干燥箱2FZG15常州范群干燥設(shè)備公司微型鋁塑包裝機(jī)1DPP130C江南包裝機(jī)械廠超臨界提取設(shè)備1南通華安超臨界提取設(shè)備公司超微粉碎機(jī)1南京天萃超微粉碎設(shè)備公司薄膜包衣機(jī)1BG10溫州小倫包衣噴霧干燥機(jī)1常州范群干燥設(shè)備公司壓片機(jī)1ZP7常州旺群軟膠囊生產(chǎn)線1浙江富昌機(jī)械有限公司箱式微波真空干燥機(jī)1HWZ2B天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司多功能藥用試驗機(jī)1ZYS上海辰環(huán)機(jī)械制造有限公司中試微波逆流提取1WNT9天水華圓制藥設(shè)備科技有限責(zé)任公司二、項目實施方案（一）項目達(dá)到的目標(biāo)及考核的主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)（含知識產(chǎn)權(quán)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)）項目達(dá)到的目標(biāo)：通過完成臨床研究獲取新藥證書和生產(chǎn)批件，實現(xiàn)匹伐他汀鈣及片劑的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和銷售。主要技術(shù)指標(biāo)： 完成中試、試生產(chǎn)工藝技術(shù)研究和開發(fā)，并正式生產(chǎn)出合格產(chǎn)品； 建立、完善質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并予以充分驗證，使之能夠保證產(chǎn)品的品質(zhì)； 設(shè)計并實施臨床研究方案，完成臨床研究； 申請注冊并獲得新藥證書及生產(chǎn)批件； 產(chǎn)品上市銷售。主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：開發(fā)新增預(yù)算投入295萬元，投入生產(chǎn)第1年預(yù)計銷售額大于1000萬元。（二）項目的主要研究（開發(fā)）內(nèi)容項目的主要內(nèi)容：本項目已獲臨床批件，、臨床試驗藥物的制備、實施、記錄報告、質(zhì)量保證、統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理、資料保存、試驗結(jié)果的報告等；通過完成臨床研究并申報注冊獲取匹伐他汀鈣及片劑的新藥證書及生產(chǎn)批件；在實驗室研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行中試研究，實現(xiàn)匹伐他汀鈣原料及片劑由實驗室研究向產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的研究開發(fā)；實現(xiàn)匹伐他汀鈣及片劑的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制；產(chǎn)品上市推廣、銷售。（三）試驗（開發(fā)）規(guī)模及地點(diǎn)規(guī)模：預(yù)計上市第1年生產(chǎn)420萬粒，形成產(chǎn)值1000萬。地點(diǎn)：本公司。（四）主要技術(shù)關(guān)鍵及創(chuàng)新點(diǎn)主要技術(shù)關(guān)鍵：（1）主要從匹伐他汀鈣及片劑的中試及試生產(chǎn)工藝的研究和開發(fā)； （2）質(zhì)量控制方法的建立；（3）臨床研究方案的建立和實施。創(chuàng)新點(diǎn)：（1）國內(nèi)尚無本品，研究開發(fā)匹伐他汀鈣及其制劑在國內(nèi)屬首創(chuàng)；（2）匹伐他汀鈣給國內(nèi)患者帶來新的更好的治療方法，提高患者的用藥順應(yīng)性；（3）新的不同于國外專利的原料合成工藝路線：本合成路線設(shè)計合理，工藝路線簡結(jié)，原料易得，反應(yīng)過程中不使用劇毒和污染嚴(yán)重的試劑，中間體后處理簡單，合成總收率。本條路線具有成本低，收率高，易于純化的優(yōu)點(diǎn)；（4）設(shè)計了新處方（按企業(yè)的實際可申請專利保護(hù)）；（5）新的原料及片劑質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，可控性強(qiáng)且易操作；（6）針對中國人的特點(diǎn)及臨床用藥習(xí)慣，制定新的臨床研究設(shè)計方案。（五）實施方案（含技術(shù)路線、工藝流程及技術(shù)關(guān)鍵的解決方案）匹伐他汀鈣的技術(shù)路線如下：匹伐他汀鈣片的技術(shù)路線如下：處方：匹伐他汀鈣預(yù)膠化淀粉22g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉6g5％聚維酮K30（70％乙醇）適量硬脂酸鎂1g新菲爾2g乙醇適量制成1000片 加入剩余處方量的羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂 過20目篩 匹伐他汀鈣 預(yù)膠化淀粉 微晶纖維素 一半處方量的羧甲基淀粉鈉 初步混合 過80目篩 混合均勻 分別過80目篩 等量遞加法 混合 過80目篩 混合均勻 加入5％聚維酮（70％乙醇） 攪拌制軟材 過80目篩 制濕顆粒 55℃烘干 過18目篩 整粒 壓片 包衣 包裝 質(zhì)量研究（1）原料質(zhì)量研究：性狀：外觀色澤、溶解度、熔點(diǎn)、比旋度鑒別：有機(jī)氟化物鑒別、鈣的鑒別、紫外分光光譜法、紅外吸收光譜法、HPLC法檢查：水分、干燥失重、pH、鈣、含氟量測定、熾灼殘渣檢查、重金屬檢查、氯化物檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱。流動相：乙腈（％的乙酸）水（％％的三乙胺）為流動相；洗脫梯度：0～24min流動相比例為乙腈（％的乙酸）：水（％％的三乙胺）＝36：64，24～65min為梯度洗脫，從24min流動相比例乙腈（％的乙酸）：水（％％的三乙胺）＝36：64梯度變化為65min的乙腈（％的乙酸）：水（％％的三乙胺）＝80：20；水（％％的三乙胺配制：。取重蒸餾水1000ml，滴加乙酸4ml，三乙胺1ml。檢測波長：244nm；溶劑；乙腈水（36：64）；柱溫：35℃；進(jìn)樣量：20μl。采用自身對照法測定，%。對映異構(gòu)體檢查：采用HPLC法。儀 器：Agilent 1100。 Binpump G1312A。 VWD G1314A色譜柱：Daicel 手性色譜柱ADH 250,5μm流動相：（正己烷：乙醇（90：10））（％％三乙胺）溶 劑：乙醇（6％的二氯甲烷）流 速:；柱 溫：30℃；檢測波長：244nm。根據(jù)生產(chǎn)實際，%。有機(jī)溶劑殘留量檢測：照中國藥典2000年版二部附錄Ⅷ P氣相色譜法進(jìn)行。載氣（N2），空氣450ml/min，氫氣40ml/min；柱溫：初始溫度50℃，保持6min，25℃/min升溫速率升至120℃，再以40℃/min速率升至220℃，保持5min，進(jìn)樣器溫度200℃，檢測器溫度250℃；分流進(jìn)樣，分流比為1：10。頂空條件為70℃維持30min，進(jìn)樣針溫度為90℃，進(jìn)樣體積為1ml。根據(jù)生產(chǎn)實際，規(guī)定以峰面積按內(nèi)標(biāo)法計算含量，％，％，％，％，％，％。含量測定本品含量測定考察了高效液相色譜法及紫外分光光度法，證明三種方法均可作為本品含量測定方法。因為HPLC法目前比較普及，方法準(zhǔn)確，操作簡便，因此選擇HPLC法。測定本品三批，含量均符合規(guī)定。儀器：Waters Delta 600型色譜儀，Waters 2996 二極管陣列紫外檢測儀，Millennium32色譜工作站。流動相：乙腈水（%%的三乙胺）（取重蒸餾水1000ml，加入乙酸4ml，三乙胺1ml，）＝36:64色譜柱：phenomenex Luna 5μm, C18, 150mm 。流速：；檢測波長：244nm；柱溫：35℃。理論板數(shù)按匹伐他汀鈣計算應(yīng)不低于4000。穩(wěn)定性試驗?zāi)? 的：考察本品在影響因素、加速試驗和長期室溫留樣條件下的穩(wěn)定性。檢查項目：根據(jù)質(zhì)量研究工作結(jié)果，建立了臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案），依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)（草案）重點(diǎn)考察指標(biāo)：性狀、對映異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、含量、水分。測定方法：按“藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則”(中國藥典2000年版二部附錄ⅩⅨC)和本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)進(jìn)行(詳見本品資料編號11有關(guān)項下)。貯 藏: 依據(jù)穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定本品應(yīng)，遮光、密閉保存。有 效 期：依據(jù)穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定市售包裝。（2）制劑質(zhì)量研究鑒別：參照匹伐他汀鈣原料鑒別項下，輔料不干擾測定結(jié)果。檢查：包括以下幾部分溶出度 照中國藥典2000年版二部附錄ⅩC第三法進(jìn)行溶出度檢查，采用紫外分光光度法測定溶出度，結(jié)果表明，輔料不干擾測定，本品30分鐘基本溶出完全，因此根據(jù)照中國藥典2000年版二部附錄ⅩC有關(guān)溶出度限度的規(guī)定，將本品30分鐘的溶出度定為其標(biāo)示量的80％以上。有關(guān)物質(zhì) 參照匹伐他汀鈣原料有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行，空白輔料無干擾，根據(jù)三批樣品有關(guān)物質(zhì)含量測定的結(jié)果和影響因素試驗、及穩(wěn)定性試驗結(jié)果，％，待申報生產(chǎn)時，根據(jù)臨床用藥及中試生產(chǎn)的具體情況再進(jìn)行修訂。對映異構(gòu)體 由于匹伐他汀鈣在制劑的制備及放置過程中對映異構(gòu)體的量沒有增加，同時該手性藥物的對映異構(gòu)體沒有上市銷售，故不將此項定入臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。含量測定 本品采用高效液相色譜法進(jìn)行含量測定，并經(jīng)方法學(xué)考察表明方法準(zhǔn)確、可行。根據(jù)片劑的含量限度及三批樣品的