【文章內(nèi)容簡介】 有HSCC的特征外，還表現(xiàn)為結(jié)直腸外的惡性腫瘤的高發(fā)生率，最多見的是子宮內(nèi)膜癌，其他還有胃、小腸、卵巢、膽道系統(tǒng)的腺癌和泌尿系統(tǒng)的移行細胞癌。 　　應(yīng)用各種微衛(wèi)星標(biāo)記物，在HNPCC家系連鎖分析中發(fā)現(xiàn)HNPCC中廣泛(3/11)存在錯誤重復(fù)DNA序列如單個至4個核苷酸重復(fù)序列(CA)n或(CAG)n，在散發(fā)的結(jié)腸癌中也有所發(fā)現(xiàn)，但數(shù)量較少(6/46)，提示結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中出現(xiàn)頻發(fā)誤差，提示其遺傳不穩(wěn)定的特性，亦是一組易感人群。不論(CA)n、(CAG)n是原因還是結(jié)果，它的出現(xiàn)與存在，均顯示其易感特征。 　　HNPCC的發(fā)生與錯配修復(fù)基因突變有關(guān)的觀點已被越來越多的研究所證實，大部分學(xué)者認為錯配修復(fù)基因的突變是癌變過程中的早期事件。根據(jù)Vogelstein的結(jié)腸癌模式，腫瘤的發(fā)生是一個多基因參與、多階段的過程，包括許多抑癌基因的失活和癌基因的激活。錯配修復(fù)基因的突變與這些基因的變化是什么關(guān)系，它又是通過什么方式最終導(dǎo)致癌腫形成，其機制尚不明了。有報道認為：在結(jié)腸癌患者中，錯配修復(fù)功能的缺陷導(dǎo)致的遺傳不穩(wěn)定性，使大腸上皮細胞對TGF介導(dǎo)的生長抑制機制失去反應(yīng)，從而促使了腫瘤的形成。但這只是其中的一種可能的機制，尚有待于進一步的研究。這些問題的解決可幫助我們更清楚地認識HNPCC的發(fā)生和發(fā)展，從而通過對某些基因的檢測來幫助亞臨床診斷和早期診斷，盡早給予干預(yù)和治療，以降低HNPCC的發(fā)病率、提高生存率。 　　(4)結(jié)腸癌表(外)基因型變化：基因表達功能改變而無編碼基因結(jié)構(gòu)改變?yōu)橥?表)遺傳改變。 　?、僬{(diào)控區(qū)異常甲基化與基因沉默：在基因的基因組調(diào)控區(qū)5’端存在有CpG島，即CpG小聚集區(qū)。散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中異常hMLHl基因調(diào)控區(qū)促進子甲基化的發(fā)現(xiàn)提示外遺傳改變在腫瘤發(fā)病學(xué)中的作用。結(jié)腸癌腫瘤基因組有異常甲基化現(xiàn)象，已有報道在多個基因座位因其促進子中發(fā)生了異常甲基化而導(dǎo)致基因的沉默(silencing)。去甲基化試劑如5脫氧氮雜胞嘧啶核苷?？墒惯@些基因的表達恢復(fù)，提示甲基化確是誘導(dǎo)基因沉默的原因。在散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的hMLH1甲基化異常，從這種腫瘤所建立的細胞系去甲基化后可使hMLH1的表達恢復(fù)，提示這種甲基化紊亂可能是結(jié)腸腫瘤形成的原因而并非其后果。 　?、赾myc基因的過度表達：70%左右的結(jié)腸癌，特別是在左側(cè)結(jié)腸發(fā)生的癌，cmyc的表達水平為正常結(jié)直腸黏膜的數(shù)倍至數(shù)十倍，但并不伴有cmyc基因的擴增或重排。Erisman等還證明在有APC基因雜合性丟失的病例中有半數(shù)伴有cmyc的表達增高，而無cmyc表達增高的病例中無一例有APC基因的雜合性丟失。因此cmyc基因的過度表達與APC基因遺傳性事件的變化之間存在內(nèi)在聯(lián)系，是繼于后者的次級分子事件。 　　隨著細胞分子生物學(xué)的發(fā)展，結(jié)腸癌的各種分子事件的認識亦逐日深入，如在wnt/βcaterin及TGFβ超家族信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面有較多研究。這些均為揭示結(jié)腸癌的發(fā)病分子機制提供了新的起點與思路。（l）局部浸潤。浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對腫瘤的局部浸潤都起重要作用　　局部浸潤的步驟：　　1）由細胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細胞之間的粘附力減少?！　?）瘤細胞與基底膜緊密附著。　　3）細胞外基質(zhì)降解。在癌細胞和基底膜緊密接觸4～8小時后，細胞外基質(zhì)的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和膠原纖維可被癌細胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損?！　?）癌細胞以阿米巴運動通過溶解的基底膜缺損處。癌細胞穿過基底膜后重復(fù)上述步驟溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動。到達血管壁時，再以同樣的方式穿過血管的基底膜進入血管?！　。?）血行播散。單個癌細胞進入血管后，一般絕大多數(shù)被機體的免疫細胞所消滅，但被血小板凝集成團的瘤細胞團則不易被消滅，可以通過上述途徑穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶。轉(zhuǎn)移的發(fā)生并不是隨機的，而是具有明顯的器官傾向性。血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦，甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨，乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肝、肺、骨。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進入血循環(huán)的癌細胞表面的粘附分子特異性結(jié)合的配體，或由于這些器官能夠釋放吸引癌細胞的化學(xué)物質(zhì)，病理變化及臨床表現(xiàn)①小結(jié)節(jié)性肝硬化其特征是結(jié)節(jié)大小相仿，直徑小于3mm，不超過1cm，纖維間隔較窄，均勻。酒精性肝硬化多見。②大結(jié)節(jié)性肝硬化結(jié)節(jié)大小不均，直徑大于3mm，大者可達5cm。纖維間隔粗細不等，一般較寬。壞死后肝硬化多見。③混合性肝硬化兼有上兩型特點，嚴格地說，絕大多數(shù)肝硬化都屬于這一類。④不完全分隔性肝硬化也叫再生結(jié)節(jié)不明顯性。多個肝小葉被纖維組織包繞成較大的多小葉結(jié)節(jié)，再生不明顯。血吸蟲性肝硬化的多見。病理：肝硬化的主要發(fā)病機制是進行性纖維化。正常肝組織間質(zhì)的膠原(I和Ⅲ型)主要分布在門管區(qū)和中央靜脈周圍。肝硬化時I型和Ⅲ型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處。隨著竇狀隙內(nèi)膠原蛋白的不斷沉積，內(nèi)皮細胞窗孔明顯減少，使肝竇逐漸演變?yōu)槊氀?，?dǎo)致血液與肝細胞間物質(zhì)交換障礙。肝硬化的大量膠原來自位于竇狀隙(Disse腔)的貯脂細胞(Ito細胞)，該細胞增生活躍，可轉(zhuǎn)化成纖維母細胞樣細胞。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時，稱為肝纖維化。如果繼續(xù)進展，小葉中央?yún)^(qū)和門管區(qū)等處的纖維間隔將互相連接，使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)改建而形成肝硬化。臨床表現(xiàn)：(一般屬ChildPugh A級)：可有肝炎臨床表現(xiàn)，亦可隱匿起病?？捎休p度乏力、腹脹、肝脾輕度腫大、輕度黃疸，肝掌、蜘蛛痣。影像學(xué)、生化學(xué)或血液檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。(一般屬ChildPugh B、C級)：肝功損害及門脈高壓癥候群。1)全身癥狀：乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下肢浮腫。2)消化道癥狀：納差、腹脹、胃腸功能紊亂甚至吸收不良綜合癥，肝源性糖尿病，可出現(xiàn)多尿、多食等癥狀。3)出血傾向及貧血：齒齦出血、鼻衄、紫癜、貧血。4)內(nèi)分泌障礙：蜘蛛痣、肝掌、皮膚色素沉著，女性月經(jīng)失調(diào)、男性乳房發(fā)育、腮腺腫大。5)低蛋白血癥：雙下肢浮腫、尿少、腹水、肝源性胸水。6)門脈高壓：腹水、胸水、脾大、脾功能亢進、門脈側(cè)支循環(huán)建立、食道胃底靜脈曲張，腹壁靜脈曲張。見筆記本5.“三陰”乳腺癌的分子病理特點三陰性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2 (HER2)均為陰性的乳腺癌，這類乳腺癌組織分化往往較差，多屬于基底細胞樣亞型（7580%）