【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 84%%左益浙江昂利康1464%%施美力健江西施美272%%欣他海南先聲264%%弘明優(yōu)南昌弘益148%%——華北制藥124%%——浙江尖峰120%%——山東新時(shí)代92%%福斯多貴州聯(lián)盛36%%數(shù)據(jù)來(lái)源：藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)(Pharmaceutical DataBase，簡(jiǎn)稱PDB)2011年數(shù)據(jù)圖33馬來(lái)酸酸左旋氨氯地平片、苯磺酸左旋氨氯地平片市場(chǎng)份額本章就根據(jù)上述分析借鑒原研藥的成功之處，對(duì)馬來(lái)酸左旋氨氯地平片的生命周期進(jìn)行管理，包括技術(shù)創(chuàng)新與專利保護(hù)、差異推廣三方面。針對(duì)原研藥，創(chuàng)新仿制者不可能僅有一家，這就有必要對(duì)所有創(chuàng)新仿制技術(shù)以及即將商業(yè)化的技術(shù)進(jìn)行分析，已達(dá)到具有前瞻性的了解創(chuàng)新仿制技術(shù)發(fā)展的方向、商業(yè)化信息的目的，同時(shí)也可以啟示自家創(chuàng)新仿制藥的技術(shù)創(chuàng)新方向。那么分析專利申請(qǐng)情況以及藥品注冊(cè)數(shù)據(jù)可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。（1）從CNIPR檢索氨氯地平的中國(guó)專利，包括化合物(鹽)、晶型、制備方法、制劑96篇，具體請(qǐng)見附表B。 （2）氨氯地平原料和制劑批準(zhǔn)文號(hào)為130個(gè)，生產(chǎn)廠家為101家。其中：氨氯地平原料藥批準(zhǔn)文號(hào)有29個(gè)，包括馬來(lái)酸左旋氨氯地平1個(gè)、苯磺酸左旋氨氯地平12個(gè)、馬來(lái)酸氨氯地平7個(gè)、苯磺酸氨氯地平7個(gè)、甲磺酸氨氯地平1個(gè)、L門冬氨酸氨氯地平各1個(gè)；氨氯地平制劑批準(zhǔn)文號(hào)有101個(gè)，包括馬來(lái)酸左旋氨氯地平3個(gè)、苯磺酸左旋氨氯地平12個(gè)、馬來(lái)酸氨氯地平10個(gè)、苯磺酸氨氯地平72個(gè)、甲磺酸氨氯地平1個(gè)、L門冬氨酸氨氯地平1個(gè)、氨氯地平貝那普利片(Ⅱ)1個(gè)、氨氯地平貝那普利片(Ⅰ)1個(gè)。另外，進(jìn)口品種有輝瑞制藥、印度Dr. Reddy39。s和印度萊柯制藥的苯磺酸氨氯地平原料；以及輝瑞制藥的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片，諾華的纈沙坦氨氯地平片（Ⅰ）。具體情況請(qǐng)見附表C1。 （3）氨氯地平原料和制劑（含復(fù)方制劑）的受理號(hào)有197個(gè)，申報(bào)單位113家。其中各品種的受理號(hào)數(shù)分別為：馬來(lái)酸左旋氨氯地平5個(gè)（含單方2個(gè)、復(fù)方3個(gè)）、苯磺酸左旋氨氯地平24個(gè)（單方20個(gè)、復(fù)方4個(gè)）、馬來(lái)酸氨氯地平1個(gè)、苯磺酸氨氯地平166個(gè)（含原料和單方78個(gè)、復(fù)方制劑88個(gè)），門冬氨酸氨氯地平片1個(gè), 具體情況請(qǐng)見附表C2。（1）氨氯地平專利類型分析對(duì)所檢索到的專利以授權(quán)文本的權(quán)利要求1所要求保護(hù)的主題按化合物(鹽)、晶型、用途、組合物、制劑、制備方法等進(jìn)行類型分析，可以看出，氨氯地平研發(fā)集中在制備方法、制劑技術(shù)和化合物(鹽)，%、%%，這也說(shuō)明氨氯地平這種比較熱點(diǎn)的品種，開發(fā)新的化合物(鹽)的形式、制劑技術(shù)或?qū)で蟾鼉?yōu)勢(shì)的生產(chǎn)工藝是目前研究的熱點(diǎn)，請(qǐng)見表32 。表32 專利類型分析結(jié)果專利類型合計(jì)百分比化合物(鹽)15%晶型2%用途6%藥物組合物5%制劑33%制備方法35%合計(jì)96%（2）氨氯地平化合物(鹽)分析氨氯地平的各種藥物上可接受的鹽形式，有馬來(lái)酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、門冬氨酸鹽、煙酸鹽、樟腦酸鹽、龍膽酸鹽、硫辛酸鹽、焦谷酸鹽、乙磺酸鹽、己二酸鹽、阿發(fā)他汀鹽等多種形式，其中目前已經(jīng)作為藥物上市的鹽有苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、門冬氨酸鹽等四種，煙酸氨氯地平由北京雙鷺?biāo)帢I(yè)正在進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，其他形式的鹽的藥用價(jià)值還在進(jìn)一步的研究中。各種鹽的專利與批準(zhǔn)文號(hào)統(tǒng)計(jì)分別見表334。表33 氨氯地平不同的鹽形式專利統(tǒng)計(jì)序號(hào)鹽的形式專利數(shù)百分比1苯磺酸鹽27%2馬來(lái)酸鹽10%3樟腦酸鹽4%4甲磺酸鹽3%5煙酸鹽2%5阿伐他汀鹽2%5龍膽酸鹽2%8硫辛酸鹽1%8焦谷酸鹽1%8乙磺酸鹽1%8己二酸鹽1%8門冬氨酸鹽1%表34 氨氯地平不同的鹽形式批準(zhǔn)文號(hào)統(tǒng)計(jì)序號(hào)鹽的形式批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)百分比1苯磺酸鹽103%2馬來(lái)酸鹽21%3甲磺酸鹽2%4門冬氨酸鹽2%從上述兩表中可以看出：氨氯地平的苯磺酸鹽是目前研究和注冊(cè)的熱點(diǎn)，%，% 。針對(duì)原研藥苯磺酸氨氯地平片的創(chuàng)新仿制藥技術(shù)發(fā)展方向有化合物(鹽)、晶型、用途、藥物組合物、制劑、制備方法等，最為突出的是開發(fā)新的鹽的形式、制劑技術(shù)或?qū)で蟾鼉?yōu)勢(shì)的生產(chǎn)工藝。根據(jù)附表A的結(jié)果顯示，目前關(guān)于馬來(lái)酸左旋氨氯地平片的技術(shù)創(chuàng)新和專利保護(hù)有制劑、用途、制備方法；在注冊(cè)方面，馬來(lái)酸左旋氨氯地平制劑的獨(dú)家品種，具有一定的優(yōu)勢(shì)。但是應(yīng)該看到的是，馬來(lái)酸左旋氨氯地平這種藥用鹽本身未取得物質(zhì)專利，造成了馬來(lái)酸左旋氨氯地平片的專利保護(hù)角度、力度比較薄弱?！巴鲅蜓a(bǔ)牢，為時(shí)未晚”，應(yīng)在馬來(lái)酸左旋氨氯地平片的基礎(chǔ)上進(jìn)行深度與廣度技術(shù)創(chuàng)新并專利保護(hù)，以維持市場(chǎng)獨(dú)占地位、延長(zhǎng)生命周期，具體而言：（1）除了馬來(lái)酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、門冬氨酸鹽外，氨氯地平還有其他形式的鹽，是一種新的活性物質(zhì)，目前正在臨床前研究或臨床研究階段，可研究開發(fā)在其他形式的鹽進(jìn)而申請(qǐng)專利；（2）有了包括左旋氨氯地平馬來(lái)酸鹽在內(nèi)的藥用鹽，應(yīng)該進(jìn)一步研究開發(fā)該相應(yīng)鹽的晶型進(jìn)而申請(qǐng)專利；（3）研究開發(fā)包括左旋氨氯地平馬來(lái)酸鹽在內(nèi)的藥用鹽或其相應(yīng)晶型的多種制劑進(jìn)而申請(qǐng)專利；（4）對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，申請(qǐng)包括左旋氨氯地平馬來(lái)酸鹽在內(nèi)的藥用鹽或其相應(yīng)晶型與雜質(zhì)的組合物專利，通過(guò)控制雜質(zhì)含量來(lái)保護(hù)產(chǎn)品；（5）開展包括左旋氨氯地平馬來(lái)酸鹽在內(nèi)的藥用鹽或其相應(yīng)晶型與其他藥物針對(duì)某種疾病聯(lián)合應(yīng)用的研究，進(jìn)而申請(qǐng)專利；（6）開展包括左旋氨氯地平馬來(lái)酸鹽在內(nèi)的藥用鹽或其相應(yīng)晶型新的醫(yī)藥用途的研究，進(jìn)而申請(qǐng)專利。通過(guò)上述方法，不僅進(jìn)行了技術(shù)（產(chǎn)品）儲(chǔ)備、延長(zhǎng)了生命周期，也有效的維護(hù)了市場(chǎng)獨(dú)占地位，從而為生命周期管理提供了強(qiáng)有力的支撐。結(jié)合 “加大循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)而契合中國(guó)高血壓診治的新進(jìn)展以及細(xì)分不同科室，是高血壓藥物差異推廣的出發(fā)點(diǎn)”的結(jié)論，以差異推廣為原則對(duì)馬來(lái)酸左旋氨氯地平片的利好營(yíng)銷因素進(jìn)行分析。 競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品苯磺酸氨氯地平片、苯磺酸左旋氨氯地平片在營(yíng)銷策略上的空白點(diǎn)，即是馬來(lái)酸左旋氨氯地平片應(yīng)該突出的地方，因此應(yīng)該突出，馬來(lái)酸左旋氨氯地平片第三代長(zhǎng)效CCB藥物氨氯地平左旋單一對(duì)映體，更高質(zhì)量平穩(wěn)和緩降壓； 更好地保護(hù)靶器官；更大的心血管獲益；持久降壓，改善血壓波動(dòng)，可改善長(zhǎng)時(shí)血壓變異；“左旋”具有更好的安全性和耐受性。綜合考慮高血壓發(fā)病率、就診率、CCB的地位（指南）、用藥頻次等因素，將馬來(lái)酸左旋氨氯地平片市場(chǎng)進(jìn)一步細(xì)化，已達(dá)到準(zhǔn)確向醫(yī)生傳遞信息的目的。圖34 馬來(lái)酸左旋氨氯地平片市場(chǎng)分布（1）鈣通道阻滯劑在高血壓管理中的作用——最新臨床觀點(diǎn) 2010年6月1619日世界心臟病學(xué)大會(huì)（WCC）在北京召開，美國(guó)紐約St. Luke’sRoosevelt 醫(yī)學(xué)中心的Franz Messerli教授針對(duì)高血壓管理中的藥物應(yīng)用做了精彩報(bào)告。Messerli教授認(rèn)為，對(duì)于高血壓患者，特別是合并靶器官損害、糖尿病或既往有心血管事件者，選擇降壓藥物時(shí)除了考慮降壓作用以外，還要考慮其對(duì)靶器官損害及心腦血管事件的預(yù)防作用，這就需要合理選擇目前常用的五大類降壓藥物。β受體阻滯劑，不再作為一線治療藥物；ACEI/ARB心腦獲益缺乏信心；鈣通道阻滯劑，降低心腦血管事件的合理選擇。（2）強(qiáng)效降壓同時(shí)更應(yīng)關(guān)注“平穩(wěn)和緩降壓”理念CCB氨氯地平能更好地控制24小時(shí)血壓，更多減少血壓波動(dòng)，最大程度降低心腦血管發(fā)病率和死亡率。CCB另一個(gè)特點(diǎn)是在改善BPV方面的優(yōu)勢(shì)。ASCOT研究BPV亞組分析顯示，CCB氨氯地平可以顯著降低讀數(shù)間的BPV，阿替洛爾對(duì)此無(wú)作用，而血壓變異的改變正是造成氨氯地平和阿替洛爾卒中和心血管疾病預(yù)后差異的原因。 血壓控制是減少心血管事件的重要手段，臨床實(shí)踐中，我們關(guān)注降壓達(dá)標(biāo)的同時(shí)，更應(yīng)關(guān)注降壓質(zhì)量。應(yīng)以指南為指導(dǎo)，遵循“個(gè)體化”治療原則，合理選擇降壓藥物，堅(jiān)持高質(zhì)量平穩(wěn)和緩降壓，以更好地保護(hù)靶器官，實(shí)現(xiàn)最大的心血管獲益。CCB能夠持久降壓，改善血壓波動(dòng)，尤其是氨氯地平更是迄今為止唯一一個(gè)具有充分循證證據(jù)的可改善長(zhǎng)時(shí)血壓變異的長(zhǎng)效CCB藥物，對(duì)于高血壓患者是個(gè)較佳地選擇。 （3）高血壓治療新策略:降壓+抗動(dòng)脈粥樣硬化的綜合干預(yù)早在1991年,《循環(huán)》(Circulation)雜志一篇關(guān)于高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化的文章就明確提出,“致力于減少高血壓患者的血管并發(fā)癥,應(yīng)當(dāng)給予多方面干預(yù),以延緩或抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展”。而研究也證實(shí),在降壓的基礎(chǔ)上加用抗動(dòng)脈粥樣硬化的綜合干預(yù)治療可使心血管疾病和卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低超過(guò)80%。研究證明,以氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓方案聯(lián)合阿托伐他汀,致死性冠心病、非致死性心肌梗死危險(xiǎn)降低53%(P)。上述研究結(jié)果表明,對(duì)合并多種危險(xiǎn)因素的高血壓患者,在氨氯地平基礎(chǔ)上,加用阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化治療,能帶來(lái)顯著的心腦血管獲益,特別是突破了單純降壓預(yù)防冠心病獲益的瓶頸。ASCOT研究帶來(lái)了一種創(chuàng)新的高血壓治療觀念:重視降壓,同時(shí)加用他汀降膽固醇,能更大幅度地降低冠心病風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)一步減少卒中。（4）降壓聯(lián)合他汀，再掀高血壓患者管理新浪潮CRUCIAL（Cluster Randomized Usual Care vs. Caduet Investigation Assessing Longterm Risk）研究，是一項(xiàng)大型國(guó)際隨機(jī)化、平行對(duì)照、開放式標(biāo)簽的全球多中心研究，共入選全球4個(gè)地區(qū)、19個(gè)國(guó)家、1531例合并3個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，在常規(guī)降壓的基礎(chǔ)上，加用氨氯地平/阿托伐他汀單片藥，暨采用積極的多重危險(xiǎn)因素綜合控制的治療方案。結(jié)果顯示，在隨訪52周后，積極多重危險(xiǎn)因素干預(yù)組和常規(guī)治療組10年心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分下降幅度分別為33% 和4%（P），% %（P）。在整個(gè)研究中，患者耐受性良好?，F(xiàn)階段馬來(lái)酸左旋氨氯地平片市場(chǎng)推廣雖然存在著些許問(wèn)題，但結(jié)合“加大循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)而契合中國(guó)高血壓診治的新進(jìn)展以及細(xì)分不同科室，是高血壓藥物差異推廣的出發(fā)點(diǎn)”的結(jié)論，馬來(lái)酸左旋氨氯地平片是有利好營(yíng)銷因素存在的，如產(chǎn)品定位與賣點(diǎn)提煉、市場(chǎng)的細(xì)分、充分利用國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)彰顯學(xué)術(shù)主張、獨(dú)家品種等。（1）推廣方向 方向1 緊跟學(xué)術(shù)潮流，高血壓患者抗動(dòng)脈粥樣硬化的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，針對(duì)高血壓患者膽固醇管理；開展臨床試驗(yàn)（營(yíng)銷目的）馬來(lái)酸左旋氨氯地平片+辛伐他丁——適合中國(guó)人的聯(lián)合方案，獲得詢證證據(jù)，爭(zhēng)取獲得《專家共識(shí)》以應(yīng)對(duì)《苯磺酸左旋氨氯地平臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》。方向2 馬來(lái)酸左旋氨氯地平片無(wú)絕對(duì)禁忌證、不良反應(yīng)低、不影響代謝等特點(diǎn)，使CCB更多地應(yīng)用到糖尿病合并高血壓患者的治療中。提示：馬來(lái)酸左旋氨氯地平片的適用人群擴(kuò)大到合并糖尿病患者，內(nèi)分泌科是擴(kuò)大馬來(lái)酸左旋氨氯地平片臨床上量的科室。開展臨床試驗(yàn) 《馬來(lái)酸左旋氨氯地平片治療高血壓合并糖尿病臨床療效觀察（隨機(jī)、雙盲、多中心）。CCB由于沒(méi)有絕對(duì)禁忌證、低血壓的發(fā)生率較低等特點(diǎn)，會(huì)給糖尿病患者帶來(lái)更多獲益。方向3 高鹽飲食是高血壓的危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)影響降壓藥物的治療效果。東亞人群的攝鹽量高于白種人、鹽敏感性更高，CCB能更有效地降低這類人群的血壓。提示：馬來(lái)酸左旋氨氯地平片對(duì)高鈉攝入不影響降壓療效。建議：臨床試驗(yàn)《 血鈉濃度與馬來(lái)酸左旋氨氯地平片治療高血壓療效相關(guān)性臨床觀察》。方向4 《馬來(lái)酸左旋氨氯地平片社區(qū)治療高血壓藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析報(bào)告》，測(cè)量、對(duì)比分析和評(píng)價(jià)不同的CCB藥物治療方案，評(píng)價(jià)馬來(lái)酸左旋氨氯地平片藥物治療方案與其他藥物治療方案所產(chǎn)生的相對(duì)經(jīng)濟(jì)效果，為社區(qū)臨床高血壓治療首選馬來(lái)酸左旋氨氯地平片和決策提供科學(xué)依據(jù)。 高血壓管理重心在向社區(qū)轉(zhuǎn)移， 馬來(lái)酸左旋氨氯地平片進(jìn)入社區(qū)藥物目錄是當(dāng)務(wù)之急（社區(qū)高血壓長(zhǎng)期管理模見圖14）。而且二氫吡啶類CCB是基層指南唯一推薦用藥，因?yàn)槠渚哂幸韵绿攸c(diǎn)：□ 降壓作用強(qiáng)□ 安全性高，適用廣泛? 無(wú)絕對(duì)禁忌癥? 無(wú)糖脂代謝不良反應(yīng)? 不良反應(yīng)率低且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)□ 聯(lián)合治療的基礎(chǔ)用藥? 唯一可與其他四種降壓藥聯(lián)合使用的藥物□ 臨床證據(jù)充分圖35 社區(qū)高血壓長(zhǎng)期管理模式圖（2）推廣方式馬來(lái)酸左旋氨氯地平片雙引擎策略，引擎一：臨床的專業(yè)化推廣，包括產(chǎn)品定位、以營(yíng)銷為目的的臨床試驗(yàn)、馬來(lái)酸左旋氨氯地平片專家共識(shí)、社區(qū)推廣、馬來(lái)酸左旋氨氯地平片推廣工具；引擎二：對(duì)代理商的輔導(dǎo)，包括產(chǎn)品知識(shí)培訓(xùn)、推廣技術(shù)與技巧、推廣工具、經(jīng)驗(yàn)交流與分享、激勵(lì)政策。圖36 馬來(lái)酸左旋氨氯地平片雙引擎推廣策略馬來(lái)酸左旋氨氯地平片生命周期管理策略：技術(shù)創(chuàng)新與專利保護(hù)保護(hù) 進(jìn)行深度與廣度技術(shù)研發(fā)，進(jìn)行晶型等物質(zhì)專利申請(qǐng)以維持市場(chǎng)獨(dú)占地位、延長(zhǎng)生命周期；差異推廣 推廣方向：高血壓患者抗動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病合并高血壓、高鈉攝入不影響降壓、社區(qū)治療高血壓藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析推廣方式：雙引擎（臨床的專業(yè)化推廣、對(duì)代理商的輔導(dǎo)）通過(guò)制定生命周期管理策略，已初步激發(fā)了馬來(lái)酸左旋氨氯地平片的生命力，已開發(fā)晶型技術(shù)即將申請(qǐng)物質(zhì)專利保護(hù)，差異推廣贏得了市場(chǎng)共識(shí)，其市場(chǎng)份額基本已與苯磺酸左旋氨氯地平片持平，且增長(zhǎng)率超過(guò)了苯磺酸左旋氨氯地平片，見表35。表35 馬來(lái)酸左旋氨氯地平片市場(chǎng)情況名稱企業(yè)名稱銷售額（萬(wàn)元）增長(zhǎng)率份額苯磺酸左旋氯地平片施慧達(dá)15273%%馬來(lái)酸左旋氨氯地平片歐意藥業(yè)14799%%數(shù)據(jù)來(lái)源：藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)(Pharmaceutical DataBase，簡(jiǎn)稱PDB)2012年數(shù)據(jù)第4章 結(jié)論本論文第1至第2章分析了商品