【文章內(nèi)容簡介】 能性消化不良前來就診，其發(fā)病率高于消化性潰瘍28倍，可見功能性消化不良是臨床的常見多發(fā)病，有著廣大的患者群體。功能性消化不良（Functional dyspepsia, FD）是指非器質(zhì)性病變引起的一組消化不良臨床證候群。根據(jù)最新1999年的羅馬國際會議上達成的RomeII標準，功能性消化不良被定義為無器質(zhì)性病變、無生化檢查異常的上腹部正中的疼痛或不適，不適包括：腹脹、早飽、脹氣、惡心等癥狀，該病發(fā)病率較高，發(fā)病機理尚未闡明，至今沒有肯定的治療方法，近十年來功能性消化不良已成為醫(yī)藥學(xué)研究的熱點。目前關(guān)于功能性消化不良的治療，西藥主要用嗎叮啉、西沙必利等促胃動力藥和對癥治療，效果并不令人滿意，且有一定的毒副作用（如：西沙必利所致的嚴重心律失常），而中醫(yī)藥于該病的治療卻具有明顯的優(yōu)勢。因而研制針對功能性消化不良（促胃動力）的中成藥，不僅是醫(yī)藥學(xué)界的熱點，更是市場需求的熱點。濕熱安膠囊的研究始于1980年，為四川省科委資助的重點科技項目。濕熱安膠囊組方源于古典名方“甘露消毒丹”，是四川省第四人民醫(yī)院的中醫(yī)專家通過20多年的臨床反復(fù)應(yīng)用、加減化裁得到的臨床驗方。濕熱安膠囊具有芳香化濕、清熱和中的功效，主治中醫(yī)的濕熱蘊脾證，癥見：腹脹、頭暈、胸悶、身重、肢倦、食少、便溏等。由于該證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的功能性消化不良存在較大的共性，故國家藥監(jiān)局將濕熱安膠囊歸于的治療功能性消化不良的范疇。從中醫(yī)學(xué)的觀點來看，在功能性消化不良（胃動力下降）的患者中，有很大的一部分患者屬于中醫(yī)學(xué)的濕熱蘊脾證。而對于濕熱蘊脾證的治療，中醫(yī)學(xué)已積累了上千年的經(jīng)驗，是中醫(yī)的特色和特長。反觀目前國內(nèi)市場上用于治療功能性消化不良（胃動力下降）中成藥，僅見邦消安（六味安消膠囊）一種，但邦消安以消積導(dǎo)滯、行血止痛的功效見長，主要針對功能性消化不良中屬中醫(yī)氣滯血瘀的證型，使用面較為局限。而針對功能性消化不良中大量的濕熱蘊脾證型，市場缺乏相應(yīng)的中成藥，故開發(fā)功能性消化不良中濕熱蘊脾證型的中成藥，更是市場的急需。濕熱安膠囊在組方上極有自己的特點，它以芳香化濕、清熱和中的藥物為主組成，膠囊劑具有一種特殊的香味，它氣味清香，服用方便，深受患者的歡迎。同時，濕熱安膠囊的組方不落俗套，并沒有使用中藥組方中流行的、治療胃脘不適的大量理氣行氣的藥物。它從濕熱入手，開辟了一個中藥治療功能性消化不良——促胃動力的全新的思路和方法，并收到很好的效果，這在國內(nèi)治療消化系統(tǒng)疾病的中成藥中絕無僅有，這使它成為一個非常有特色的品種。濕熱安膠囊不僅可以用于功能性消化不良（胃動力下降）中濕熱蘊脾型。同時，從中醫(yī)廣義上的角度來看，凡是存在濕熱蘊脾證的疾病，也可以使用濕熱安膠囊。在這一點上，濕熱安膠囊與治療風寒夾濕的藿香正氣膠囊有相似之處。對濕熱為主，尤以濕為甚的濕熱蘊脾證，濕熱安膠囊有更為廣泛的使用前景。此外，在治療濕熱證的傳統(tǒng)中成藥龍膽瀉肝丸（由于含馬兜鈴酸Aristolochic Acid，對腎功能有毒害作用）被禁止使用后，市場上對于廣義上的濕熱證缺乏有效制劑，也急需本類制劑。濕熱安膠囊不含馬兜鈴酸，對于濕熱證治療不僅安全，且具有良好的療效，也是市場所需。濕熱安膠囊已經(jīng)過近20年的研究，2001獲國家藥審中心新藥臨床批文(國家藥品監(jiān)督管理局2001ZL210號)，現(xiàn)已完成雙盲多中心II臨床研究(240例)，III期臨床研究(480例)已結(jié)束，研究資料正在統(tǒng)計和整理之中, 現(xiàn)尋求技術(shù)轉(zhuǎn)讓廠商。濕熱安膠囊研究情況簡介如下：制劑特點：本膠囊劑為純中藥組成，服用方便，療效肯定，安全無毒，可放心使用。 本制劑經(jīng)數(shù)據(jù)查新，未見有類似中成藥產(chǎn)品。 本制劑工藝成熟穩(wěn)定，便于大批量生產(chǎn)。 本制劑藥源廣、成本低（，批量生產(chǎn)成本更低），；服法為每次3粒，每日3次，便于攜帶推廣。藥效學(xué)研究：由成都中醫(yī)藥大學(xué)承擔的濕熱安膠囊主要藥效學(xué)研究表明，本制劑具有調(diào)節(jié)胃腸運動、利尿、止瀉、抗炎和鎮(zhèn)痛等作用，為其臨床應(yīng)用提供了重要的藥效學(xué)依據(jù)。毒理學(xué)研究：本制劑急性毒性試驗示其最大耐受量為臨床日用量的560倍以上；并經(jīng)3個月的動物長期毒性試驗證實，本制劑對血液學(xué)、肝、腎功能以及重要內(nèi)臟器官均未發(fā)現(xiàn)任何毒性損害，充分說明本制劑安全。I期臨床研究：經(jīng)湯劑上千例臨床觀察和30例膠囊劑的臨床預(yù)試，證明該方療效確切，未見任何毒副反應(yīng)，并深受患者好評。II期雙盲多中心臨床研究：通過成都、西安、貴陽等4家國家藥品臨床研究中心，共240例患者隨機雙盲雙模擬的臨床研究，證實了濕熱安膠囊對功能性消化不良具有很好的臨床療效，%，%，%，優(yōu)于對照藥（邦消安膠囊）。且未見任何不良反應(yīng)。III期雙盲多中心臨床研究：480例患者隨機雙盲雙模擬臨床研究已完成, 數(shù)據(jù)正在匯總、整理和統(tǒng)計之中。綜上所述：通過20多年的不斷研究，濕熱安膠囊的新藥開發(fā)已基本完成，預(yù)計將今年內(nèi)即可申報成為國家6類（原III類）新藥。它療效肯定，使用安全，適應(yīng)面廣，市場需求大，且國內(nèi)目前無此方面類似藥物，具有很好的市場前景?，F(xiàn)積極尋求轉(zhuǎn)讓。頭孢特侖新戊酯簡介1. 我國頭孢菌素工業(yè)現(xiàn)狀頭孢菌素類抗生素是自1970年以來國外發(fā)展最迅速、上市品種最多的一類抗生素。國內(nèi)從1980年開始至今進行了兩輪較大規(guī)模的開發(fā)研究，引進消化提高，至此已達到一定水準。制藥企業(yè)之所以有如此強烈的愿望開發(fā)新型頭孢菌素類抗生素，一是由于其抗菌譜廣，殺菌力強，對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，毒副反應(yīng)低，臨床療效好諸優(yōu)點而為廣大醫(yī)師偏愛。其二是具有較高商業(yè)利潤和臨床意義。故國外眾多制藥公司、研究部門相繼投入巨資，從事開發(fā)和生產(chǎn)，取得了許多令人矚目的成果。而我國在這方面的開發(fā)進展速度慢、產(chǎn)量低、品種少、成本高，抵擋不住前幾年走私頭孢舶來品的傾銷，從而影響了國產(chǎn)頭孢菌素工業(yè)發(fā)展，直到20世紀末中國頭孢菌素工業(yè)才有長足發(fā)展。頭孢菌素C生產(chǎn)菌是意大利人Brotzu于1945年從意大利的Sardinia海岸污水泥土壤中分離得到，至1955年由英國人Newton從該菌的培養(yǎng)液中分離出抗生素。1962年進一步分離出頭孢菌素N、P和C三種都具有活性的物質(zhì)，同年證實確定了頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。其母核與青霉素相似，也具有β內(nèi)酰胺環(huán)，故屬于β內(nèi)酰胺類抗生素。由于其抗菌活性低，在半合成青霉素的啟發(fā)下，7ACA（7氨基頭孢烷酸）7ADCA（7氨基3去乙酰氧基頭孢酸）的制備技術(shù)逐步成熟，大大有助于頭孢類抗生素的進一步發(fā)展。尤其1990年以來頭孢菌素發(fā)展特別快，其一工藝技術(shù)成熟，其二測試儀器的發(fā)展，加快了其結(jié)構(gòu)測定，并能迅速確定構(gòu)效關(guān)系，其三臨床應(yīng)用快，從而加速發(fā)展了第一代，第二代，第三代甚至于近幾年發(fā)展到第四代頭孢菌素。從下述表格中闡述了每發(fā)展一代頭孢菌素，隨后臨床研究都會指出其中不足之處，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師正確使用，以致避免該藥在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)產(chǎn)生。表1 頭孢菌素的特點名 稱特 點常用藥品第一代頭孢菌素抗菌譜廣，但對β內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定頭孢氨芐，頭孢唑林，頭孢拉定，頭孢羥氨芐第二代頭孢菌素抗菌譜比第一代擴大，抗菌活性比第一代強，對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增強頭孢克洛，頭孢呋辛，頭孢呋辛酯，頭孢他美第三代頭孢菌素除抗菌譜更廣，（包括一些厭氧菌）對綠膿桿菌具有中等活性，對各種β內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定。但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)長時間使用含有N甲基硫代四氮唑側(cè)鏈的三代頭孢菌素可致凝血功能障礙和出血頭孢噻肟，頭孢甲肟，頭孢哌酮，頭孢三嗪，頭孢他啶，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢多星酯，頭孢卡品酯，頭孢他美酯。頭孢布烯，頭孢泊肟酯，頭孢特侖新戊酯第四代頭孢菌素除抗菌譜更廣，對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定外，增強抗革蘭陽性菌活性，特別對鏈球菌，肺炎鏈球菌等具有很強活性，對綠膿桿菌具有較高活性頭孢匹羅，頭孢唑蘭，頭孢地嗪，頭孢吡肟，頭孢噻利頭孢菌素的發(fā)展速度和臨床使用率，銷售利潤大大超過半合成青霉素，從而引起國內(nèi)外制藥行業(yè)高度重視。自發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C以來，將近半個多世紀實驗研究，使生產(chǎn)工藝不斷完善，頭孢菌素C發(fā)酵單位已突破33000u/ml以上，（均按CPC游離酸計算，以HPLC測定）發(fā)酵罐規(guī)模均在100M3以上。同時也篩選出不加蛋氨酸的頭孢菌素C菌種，并摸索出最佳發(fā)酵溫度，培養(yǎng)pH及攪拌轉(zhuǎn)速，以最大限度減少DCPC（脫乙酰頭孢菌素）含量。因為過多DPCP不但會影響CPC（頭孢菌素游離酸）的提取收率與質(zhì)量，而且也給以后CPC的化學(xué)裂解收率或酶法裂解收率及7ACA（7氨基頭孢烷酸）純度帶來不良影響。提取方法從活性炭吸附法到離子交換法，由于其收率低、質(zhì)量差、成本高，因而被世界上大都采用大孔吸附劑離子吸附樹脂鋅鹽沉淀工藝路線所取代。一般提取總收率（自發(fā)酵液計算）約75%左右。目前又采用超濾工藝，進一步提高濾液質(zhì)量，從而把提取總收率提高到78%～80%左右。但與其他抗生素生產(chǎn)相比，其工藝流程長，復(fù)雜和困難。目前國內(nèi)所有生產(chǎn)7ACA廠家都已采用此項工藝路線，且收率高，對應(yīng)工序有利。但采用化學(xué)裂解法，不管勞動保護措施多好，總對環(huán)境有一定污染，殘污液處理費用較昂貴。所以自1970年以來，英國、日本、荷蘭等國相繼研發(fā)酶法產(chǎn)生7ACA，7ADCA工藝。國內(nèi)有的制藥廠已于近日采用酶法生產(chǎn)7ACA，而國外DSM公司已于五年前開始規(guī)模性的酶法生產(chǎn)7ADCA。2. 國內(nèi)頭孢菌素市場概況 以世界主要跨國制藥公司的產(chǎn)品為主，仿制品為輔 在頭孢菌素市場上，合資企業(yè)的產(chǎn)品占35％左右，進口產(chǎn)品占25％左右，國有企業(yè)生產(chǎn)的藥品不到40％。近十多年來，世界上主要是跨國制藥公司紛紛搶占中國的市場，它們幾乎都在中國建有合資企業(yè)，有的興辦了不止一家合資企業(yè)。跨國公司的產(chǎn)品基本都是其專利或?qū)Ｓ屑夹g(shù)產(chǎn)品，均為知名品牌。與之相比，國內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品均為仿制品，隨著我國加入知識產(chǎn)權(quán)保護組織的進程，仿制受到限制。同時國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)量也較小，與品牌產(chǎn)品不形成競爭勢態(tài)。 發(fā)展迅速，消費水平低我國自1978年實行改革開放以來，醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展迅速，醫(yī)藥經(jīng)濟以平均每年15％左右的速度取得了長達20多年之久的高速、持續(xù)發(fā)展。其增長速度明顯高于全國工業(yè)的平均增長率，居國內(nèi)各行業(yè)之首。而頭孢菌素類藥物的增長速度超過了醫(yī)藥產(chǎn)品平均增長速度，為30％左右。根據(jù)IMS市場調(diào)查公司1997年的報告，(包括原料與制劑)，％。但是我國頭孢菌素的絕對消費量相對于發(fā)達國家較低，這主要是由于經(jīng)濟發(fā)達程度還不夠。 市場潛力較大，競爭激烈 　　我國的藥品市場是一個有近13億人口的消費市場，市場潛力巨大，隨著經(jīng)濟的迅速發(fā)展，藥品消費增速很快。加之隨著人民生活水平的不斷提高，對醫(yī)藥產(chǎn)品的需求也會越來越強烈，所以頭孢菌素市場具有較好的發(fā)展前景。最近醫(yī)療體制的改革正在深入，國家制定了一系列市場宏觀調(diào)控措施，如：藥品公費醫(yī)療報銷名單、基本藥物名單、藥品價格的調(diào)整等等。外商投資企業(yè)的增多，國內(nèi)企業(yè)也在進行資產(chǎn)重組和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整等，所有這些因素將會使得醫(yī)藥市場的競爭更加強烈。表2 目前中國頭孢菌素市場的主要品種 序號名稱序號名稱1頭孢氧哌唑12拉氧頭孢2頭孢唑啉鈉13頭孢呋辛酯3頭孢拉啶14頭孢克洛4頭孢噻肟鈣15頭孢西丁5頭孢羥氨芐16頭孢噻肟6頭孢他啶17頭孢地嗪7頭孢替安18頭孢匹胺8頭孢磺啶19頭孢布烯9頭孢氨芐20舒巴坦/頭孢哌酮10頭孢曲松21頭孢硫脒11頭孢唑肟22頭孢美唑3. 第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素對革蘭氏陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代，對革蘭氏陰性菌的作用較第二代頭孢菌素更為優(yōu)越，其抗菌譜比第二代有所擴大，對綠膿桿菌、沙雷氏桿菌、不動桿菌、消化球菌，以及部分脆弱擬桿菌有效，對于糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等無效。第三代頭孢菌素中的多數(shù)對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對第一代或第二代頭孢菌素耐藥的一些陰性菌株，第三代頭孢菌素常常有效，其中某些品種對綠膿桿菌有良好作用。某些品種的血清半衰期較長。第三代頭孢菌素的主要品種見表1 。近年來，對第三代頭孢菌素的研究與開發(fā)，受到我國制藥企業(yè)的廣泛重視，尤其是仿制國外成熟品種方興未艾。僅口服頭孢菌素如頭孢他美酯、頭孢泊肟酯、頭孢卡品酯等就有數(shù)十家企業(yè)在研究開發(fā)。4. 頭孢特侖新戊酯及其制劑頭孢特侖新戊酯及其制劑，由日本富山化學(xué)株式會社生產(chǎn)上市?！居⑽拿緾efteram Piroxil【商品名】Tomirom【別名】頭孢特侖新戊酰氧甲酯【作用與用途】口服用廣譜頭孢菌素。體內(nèi)代謝生成頭孢特侖而顯示抗菌作用。本品特別對革蘭氏陽性菌中鏈球菌屬（糞鏈球菌除外）、肺炎球菌、革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、克雷白菌屬、淋球菌、流感噬血桿菌等顯示強大的抗菌作用，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬有較強的抗菌活力。本品對細菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、扁桃體炎、中耳炎、副鼻竇炎、尿道感染及女性生殖系統(tǒng)感染等?！緞┝颗c用法】口服：每日 150mg～300mg，分3次飯后服用。對慢性支氣管炎、氣管炎、支氣管擴張感染、慢性呼吸器官繼發(fā)感染、肺炎、中耳炎、副鼻竇炎、淋球菌性尿道炎等病人，一般每日300mg～600mg，分3次飯后服用?！九R床評價】80年代中期日本對其進行了全國范圍的多中心臨床評價，綜合97篇臨床報告和論著，共2160例各種感染的臨床試驗，絕大部分300mg～600mg/d，分3次給藥，療程7～14d。%，%。日本山木健市等用頭孢特倫酯200mg，tid，治療81例呼吸道感染，臨床有效率為84%，%。日本黑英典等在兒科領(lǐng)域用本品9mg/(kgd)治療中耳炎、支氣管炎、肺炎及皮膚軟組織感染等53例，病原菌以B組鏈球菌、肺炎球菌及流感桿菌為主。%，%。日本河田幸道等對293例復(fù)雜性尿路感染患者，用本品和頭孢羥氨芐進行隨機雙盲對照研究，頭孢特倫酯組153例，100mg，tid；對照組140例，250mg，tid，療程均為5～7d。%%，%%。日本松本靜治等對婦科感染以本品和巴