【正文】 眼底出血的對癥方劑。 如前所述，眼底出血較為多發(fā)，是臨床嚴重影響視力甚至致盲的眼病之一，西醫(yī)對其尚無良好治療辦法,運用中醫(yī)中藥方法治療可收到一定療效。中醫(yī)藥臨床多用湯藥治療，已上市的中成藥較少，還不能滿足臨床的需要，且多為用于治療陰虛火盛所致的眼底出血中成藥，故研制XXXX膠囊用于治療血熱妄行之眼底出血，具有重要的臨床意義，進行規(guī)?；a(chǎn)也將產(chǎn)生較大的經(jīng)濟效益。眼內(nèi)出血文獻資料及研究現(xiàn)狀綜述1 病因研究眼內(nèi)出血為多種全身和眼部疾病的并發(fā)癥，常見于視網(wǎng)膜靜脈阻塞、高血壓性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、高度近視性黃斑出血及玻璃體積血、眼外傷致眼內(nèi)出血等。屬于中醫(yī)“視瞻昏渺”、“云霧移晴”、“血灌瞳神”、“暴盲”“目衄”等范疇。眼底出血病因多由火、氣、瘀、傷：氣有氣滯氣虛之分，氣滯則血瘀，血行不暢則溢于脈外，氣有余便是火，火灼目中脈絡亦可致眼內(nèi)出血，即“氣迫血走”（《血證論》）。秦小燕等【６】認為眼內(nèi)出血多為氣火逆亂，血不循經(jīng)形成。譚清等【７】認為視網(wǎng)膜靜脈阻塞系肝氣上逆，上擾清竅，目絡受損所致。氣虛則無力統(tǒng)血，血溢脈外，則“氣虛則血脫”。董振華等【８】認為糖尿病性視網(wǎng)膜病變眼內(nèi)出血多氣虛無力攝血，血溢脈外形成。眼底出血因火引起者多見，＜素問。氣厥論＞說“膽熱傳于腦，┈傳為衄螟目”＜血證論＞認為“目衄┈乃陽明燥熱所攻發(fā)”“發(fā)于肝者，多是怒逆之氣火”火有實火有虛火之分，熱入血分，使目中血流薄疾，血不循經(jīng)，溢于脈外，血破絡而出，形成眼內(nèi)出血。即“知血之所以不安者，多是有火擾之”。張子珍【９】認為高血壓眼底出血為風火上擾巔頂，犯于目中脈絡形成。董振華等【８】認為糖尿病初期眼內(nèi)出血多為陰虛火旺，熱灼目中脈絡，血溢脈外所致。淤血阻絡則血行不暢，血不循經(jīng)而溢于脈外。外傷直接損傷目中脈絡，可行成眼內(nèi)出血。《出血論》認為“有所墮墜，惡血留內(nèi)”也可形成眼內(nèi)出血?！丁贰把娟幘灰藙右玻鴦觿t為病，蓋動者多由于火，火盛則迫血妄行；損者多由于氣，氣傷則血無以存。故有以七情而傷氣者，或以縱飲不節(jié)而火動于胃，或中氣虛而不能注陷于下，或陰盛格陽則火不歸原，而泛濫于上，是皆勸血是由也，故妄行而上見于七竅”。綜上，可見眼內(nèi)出血尤于氣、火更為密切。2 眼內(nèi)出血的治療 分型論治：眼內(nèi)出血與心脾肝腎功能失調(diào)關系密切，臨床治療多采用辯病和辯證相結合的原則，審證求因，辯證論治?！堆C論》載“治血不治火，火終亢而不能生血”?！毒霸廊珪s證謨血證》認為“血必由氣，氣行則血行，故凡欲治血，皆當以調(diào)氣為先”，“血有澀者，宜利之”。結合“實則泄之，虛則補之”原則，眼內(nèi)出血在調(diào)整臟腑功能的同時，應治氣、治火、治瘀。實火，氣滯用瀉法；虛火，氣虛者用補法；瘀血者應活血化瘀。多分以下證型論治?！荆?，１０，１２～１６,３１－３６】（１）肝炎上炎型：治以清肝瀉火，涼血止血。方用龍膽瀉肝湯加減、陳福彬用蒲黃湯治療血熱妄行的眼底出血。（2）心陰虧虛型：治以滋補心陰，降火涼血。方用天王補心丹或滋陰降火湯加減、謝文軍等用薺萊明目合劑治療視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞眼底出血辯證屬陰虛火旺者。（3）脾不攝血型：治以健脾益氣，固絡止血，方用歸脾湯加減。（4） 肝腎陰虛型：治以補益肝腎，滋陰明目。方用杞菊地黃丸加減。（5）氣滯血瘀型：治以行氣祛瘀，活血止血。方用桃仁四物湯、血府逐瘀湯。（6）氣虛血瘀型：治以益氣活血。方用補陽還五湯加減。（7）陰虛火旺型：治以滋陰降火。方用知柏地黃丸化裁。（8）瘀血阻滯型：治以活血化瘀。方用通竅活血湯加減。（9）肝陽上亢型：治以平肝潛陽。方用天麻鉤藤欽加減。（10）外傷出血型：治以活血止血。方用桃紅四物湯加減。 分期治療【１７～２１】：根據(jù)《血證論》“止血、消瘀、寧血、補虛”治血四法，多將眼內(nèi)出血分三期治療。早期即出血期，“止血為第一要法”，多用涼血血止血，化瘀止血藥，若出血量大時當加用收斂止血藥。方用寧血湯或自擬蒲黃止血湯（生蒲黃、生地、丹皮、大小薊、白芍、茯苓、仙鶴草、菊花等），或用中藥旱蓮草、生蒲黃、白茅根、大小薊等治療。中期即瘀血期?！堆撟C》指出“既有瘀血踞住，則新血不能安行無恙”，“舊血不去，則新血斷然不生”；《素問陰陽應象大論》曰“血實宜決之”，此期應活血化瘀，一則瘀血去而脈中血行正常，二則祛瘀生新。方用桃紅四物湯或血府逐瘀湯加減，或用中藥桃仁、紅花、地龍、當歸、三棱、羲術等治療。晚期即瘀滯期，治當補攻兼施。補法多益氣補血、補益肝腎，方用四君子湯或杞菊地黃湯，或用中藥黃芪、白術、枸杞、桑椹等治療。散結選用自擬方（生地、川芎、赤芍、水蛭、昆布、海藻、夏枯草等），或用山楂、麥芽、雞內(nèi)金消食散結；昆布、海藻軟堅散結治療。陳偉麗等對眼底出血98例103只眼進行了分期治療，早期治以涼血止血，中期治以活血祛瘀，晚期治以益氣活血，軟堅散結。經(jīng)過治療后，%【３０】。于清梅【３７】將眼底出血分出血期、出血后期、結瘢期、恢復期四期，并分別用涼血止血、活血化瘀、化瘀止血、軟堅散結法治療。 專方治療：在辨證分期治療眼內(nèi)出血的同時，對專方治療本證也有不少報道。丁淑華等【３９】用活血化瘀的眼底Ｉ號和活血化瘀益氣的理血ＩＩＩ號方均能有效治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞。王文長等【３８】用血通口服液治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞。魏新記等【２２】用潛陽活血湯治療眼內(nèi)出血；騰維城則以明目止血片（地黃、赤芍、菊花、當歸等）治療。年春志等【２３】用葛根黃岑湯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞；魏淳等【２４】用自擬方（當歸、生地、川芎、桃仁、紅花等）治療。賈秀明等【２５】用桃仁四物湯加減治療玻璃體出血，均取得較好療效。 新劑型、新療法：用新劑型、新方法治療眼底內(nèi)出血也有較多的報道。張麗晨等用血栓通治療眼底出血。騰維城【２６】用明目止血片治療眼內(nèi)出血癥。李紅等【２７】用中藥三七提取物血栓通治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞。劉孝書等【２８】用眼血康或葛根注射液治療視網(wǎng)膜脈阻塞；李勛東等【２９】用三七、毛冬青液直流電療法治療眼內(nèi)出血。這些新制劑及療法的研究，為中藥治療眼內(nèi)出血開辟了新途徑?，F(xiàn)代藥理研究表明，XXXX顆粒中大薊可抑制纖溶系統(tǒng),炒炭后使用還能縮短出血時間，從中分得的柳穿魚葉苷具止血作用，小鼠口服給藥(1mg/kg),%【４０】【４１】；小薊能使局部血管收縮，抑制纖維蛋白溶解，誘發(fā)血小板聚集，小薊所含的綠原酸及咖啡酸有縮短血凝及出血時間作用，此兩種成分可能是其止血的有效成分【４２】【４３】。家兔口服茜草溫浸液后30ｍｉｎ～60ｍｉｎ均有明顯的促進血液凝固作用,表現(xiàn)為復鈣時間,凝血酶原時間及部分凝血活酶時間縮短,茜草炭口服也能明顯縮短小白鼠尾部出血的時間【４４】。體外實驗證明，蒲黃煎熬劑對人血有促凝血作用【４５】；動物實驗表明,灌服蒲黃水浸液或50%乙醇浸液均能使凝血時間明顯縮短,煎劑給兔灌胃亦證明有縮短血液凝固時間的作用,用藥后第1天尤其明顯,生藥蒲黃口服也能縮短兔的凝血時間和小鼠的出血時間,焙成炭藥后口服,作用較生藥有所增強【４５】。藥理毒理研究資料綜述XXXX膠囊為中藥復方制劑，具有涼血止血、清肝明目之功效，臨床用于血熱妄行所致眼底出血的治療，療程為2～4周。根據(jù)XXXX膠囊的功效、主治及臨床療程，按照《中藥新藥研究指南》的原則、方法及技術要求，我們對XXXX膠囊進行了止血和促進出血吸收等與功能主治有關的主要藥效學試驗研究，急性毒性及三個月長期毒性的研究，以期為臨床試驗提供藥效學和毒理學理論依據(jù)，為擬定人用安全劑量提供參考。藥效學研究結果表明，XXXX膠囊按20g生藥/kg對小鼠連續(xù)灌胃給藥5天，縮短小鼠的出血時間和凝血時間；、14g生藥/kg對大鼠連續(xù)灌胃給藥5天，縮短大鼠的凝血酶原時間和部分凝血活酶時間，升高大鼠循環(huán)血小板聚集率。玻璃體出血模型試驗表明，、縮短瞳孔紅光反射出現(xiàn)時間，減少玻璃體內(nèi)鐵離子含量。結果說明，XXXX膠囊具有止血、促凝血和促進血小板聚集作用，同時也能促進玻璃體出血的吸收。急性毒性研究結果表明，XXXX膠囊小鼠灌胃給藥后，未發(fā)現(xiàn)明顯急性毒性。 長期毒性研究結果表明，用XXXX膠囊大、中、小三個劑量(分別相當于成人用量的80、20倍)給大鼠連續(xù)灌胃三個月，對大鼠的一般狀況、血液學、血液生化學、尿常規(guī)、心電圖、系統(tǒng)解剖、臟器系數(shù)和組織病理學均無明顯影響，未發(fā)現(xiàn)毒性反應，恢復期亦無延遲性毒性反應，提供大鼠無毒性反應劑量為32g生藥/kg/日。中正顆粒項目介紹【新藥名稱】中正顆粒【研究進度】2005年3月已獲國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床研究批件。批件號：2004L04961【處方組成】人參、白術（炒）、砂仁、陳皮、廣藿香、糯米藤根、麥芽（炒）、姜半夏、甘草【規(guī)格】每袋重7g?！拘滤庮悇e】中藥、天然藥物注冊分類第6類【功能主治】益氣、止嘔、和胃。用于腫瘤放、化療后食欲不振、神疲乏力、惡心嘔吐、腹脹腹瀉等消化道反應和胃腸道紊亂等癥。【知識產(chǎn)權狀況】已申請藥物專利，申請?zhí)枺骸舅帉W研究部分】 工藝研究人參乙醇提取；砂仁、陳皮、廣藿香提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用環(huán)糊精包結，提取揮發(fā)油后水液另器保存；藥渣與人參醇提后藥渣和其余藥味合并，用水提取，水提液與蒸餾后水液合并，噴霧干燥，加入糊精，制顆粒成1000g。中試研究在中試條件下提取分離制備。穩(wěn)定性結果：樣品在長期和加速條件分別放置1年和6個月，各項檢測指標均較穩(wěn)定?！舅幚韺W研究部分】主要藥效學試驗：中正顆粒有增加脾虛大鼠攝食量，減少大鼠排便量，增加脾虛大鼠體重，改善脾虛大鼠大便性狀，改善脾虛模型大鼠肝功作用。升高脾虛大鼠D木糖排泄率作用以及增加脾虛大鼠胃蛋白酶活性和胃酸度作用。中正顆粒有明顯促進胃排空的作用。中正顆粒有促進小鼠小腸蠕動推進作用。有升高環(huán)磷酰胺所致白細胞減少的小鼠白細胞數(shù)量的作用。（1） 中正顆粒有減少硫酸銅所致家鴿嘔吐次數(shù)的作用（2） 中正顆粒有減少對順鉑所致的草犬嘔吐次數(shù)以及增加對順鉑所致的草犬嘔吐潛伏期作用。（1）中正顆粒有增加氣虛小鼠游泳時間的作用。（2）中正顆粒能延長氣虛模型小鼠常壓缺氧死亡時間。 結論：以上試驗顯示，中正顆粒具有益氣健脾，和胃止嘔，消食行氣的功效。急性毒性試驗試驗：中正顆粒小鼠灌胃給藥的最大給藥量為600g生藥/kg/24h, 最大給藥倍數(shù)為60kg體重成人臨床口服日用藥量的600倍。大鼠灌胃給藥的最大給藥量為450g生藥/kg/24h, 最大給藥倍數(shù)為60kg體重成人臨床口服日用藥量的450倍。結果表明：中正顆粒安全劑量范圍較大。大鼠長期毒性試驗：中正顆粒按100、50和25g生藥/kg三個劑量, 分別相當于其臨床口服劑量的100、50和25倍, 連續(xù)對大鼠灌胃給藥180天及停藥30天，未見明顯不良反應。結論表明：中正顆粒長期大劑量運用無明顯不良反應?！臼袌稣{(diào)研分析】隨著醫(yī)學的進步，一般性傳染病逐漸被控制，惡性腫瘤—癌癥成為常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一。從1996年以來全球每年新確診的腫瘤病人都在1000萬以上，死亡700多萬人，到1999年底全球腫瘤病人總數(shù)已逾4000萬人。我國的腫瘤發(fā)病率同樣十分驚人，已成為我國人口死亡的第2大原因。%。過去20年中腫瘤發(fā)病率總體呈上升之勢（當然也有少數(shù)癌癥的發(fā)病率比較穩(wěn)定或下降）。近幾年來國內(nèi)每年新增腫瘤病人200多萬人，死亡130多萬人左右，目前全國腫瘤患者總數(shù)估計在450萬人左右。進入90年代以來，由于腫瘤病人呈總體增加趨勢以及腫瘤發(fā)病者的年輕化趨勢，臨床上對于新型腫瘤治療劑及抗腫瘤輔助用藥的需求量急劇上升，年平均增長率高于12%，大大高于全球其它大類藥物的年平均8%的增長率。惡性腫瘤的治療大多有賴于化學療法，而化學療法的藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對某些正常細胞中增生較快的細胞，如消化道的上皮細胞亦有殺傷。因此，使用化療藥物時，病人可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振等消化道癥狀，從而使很多患者不能堅持化療。目前國內(nèi)外針對化療消化道反應的治療手段較少，化學藥物治療效果不佳，且作用單一，主要為司瓊類治療惡心嘔吐的藥物，有一定毒副作用，無法同時治療其它如精神不佳、食欲減少、腹脹等癥狀。尋求高效、安全、綜合改善化療消化道反應的藥物，特別是中藥，成為臨床研究中亟待解決的課題。開發(fā)治療化療消化道反應的中成藥，將具有廣闊的市場前景。經(jīng)過檢索部頒中藥新藥標準、國家新藥注冊數(shù)據(jù)（19852000年）光盤，對腫瘤放化療后的輔助用藥進行了分析，主要可分為以下幾類：（1） 用于血細胞減少，再生障礙性貧血等（2） 用于提高免疫力（3） 用于血細胞減少及提高免疫力（4） 用于氣虛、血虛、神經(jīng)衰弱等及血細胞減少（5） 用于惡心、嘔吐（6） 其它腫瘤放化療以后的輔助用藥以升高血細胞藥物為主，其次為提高免疫力和改善精神癥狀藥物；治療放化療后嘔吐反應的藥物以化學藥為主，并且為數(shù)不多，作用也比較單一，目前尚無具有益氣和中，降逆止嘔，開胃健脾三重功效，用于腫瘤病人化療中和化療后引起的神疲乏力、惡心嘔吐、食欲不振、厭油腹脹等綜合癥狀的中藥制劑上市。基于以上情況，公司項目組進行了項目的廣泛篩選，重點考察了成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、四川省腫瘤醫(yī)院、華西醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，對近10個處方進行了研究篩選，并聘請了國家藥典委員會委員、國家新藥評審委員、華西醫(yī)科大學候世祥教授、成都中醫(yī)藥大學中藥學教研室李祖?zhèn)惤淌?、成都中醫(yī)藥大學藥學院付超美教授、成都中醫(yī)藥大學楊奎教授、從處方的合理性、藥學、藥理、臨床方面進行了綜合評價，對原有中正顆粒處方進行了部分修改，最后確定了現(xiàn)有處方。 中正顆粒處方由9味藥組成，為華西醫(yī)科大學附屬醫(yī)院臨床應用40多年的經(jīng)驗方，由于該處方應用了很多年，公司項目組可以通過訪問患者，對該處方的療效進行調(diào)查，最后確認本品是一個起效迅速，療效確切的品種，同時咨詢了多位腫瘤科臨床專家，認為在一定程度上填補了市場空白，故初步確定為開發(fā)處方。為了確認處方的效果，公司在華西醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重新進行了60例病人的臨床觀察，初步的臨床研究確認了本品對腫瘤放、化療患者具有整體的治療作用，可明顯改善病人嘔吐、精神不振、食欲不佳、腹脹等綜合癥狀。1注射用“L