【正文】 眼底出血的對(duì)癥方劑。 如前所述，眼底出血較為多發(fā)，是臨床嚴(yán)重影響視力甚至致盲的眼病之一，西醫(yī)對(duì)其尚無良好治療辦法,運(yùn)用中醫(yī)中藥方法治療可收到一定療效。中醫(yī)藥臨床多用湯藥治療，已上市的中成藥較少，還不能滿足臨床的需要，且多為用于治療陰虛火盛所致的眼底出血中成藥，故研制XXXX膠囊用于治療血熱妄行之眼底出血，具有重要的臨床意義，進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)也將產(chǎn)生較大的經(jīng)濟(jì)效益。眼內(nèi)出血文獻(xiàn)資料及研究現(xiàn)狀綜述1 病因研究眼內(nèi)出血為多種全身和眼部疾病的并發(fā)癥，常見于視網(wǎng)膜靜脈阻塞、高血壓性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、高度近視性黃斑出血及玻璃體積血、眼外傷致眼內(nèi)出血等。屬于中醫(yī)“視瞻昏渺”、“云霧移晴”、“血灌瞳神”、“暴盲”“目衄”等范疇。眼底出血病因多由火、氣、瘀、傷：氣有氣滯氣虛之分，氣滯則血瘀，血行不暢則溢于脈外，氣有余便是火，火灼目中脈絡(luò)亦可致眼內(nèi)出血，即“氣迫血走”（《血證論》）。秦小燕等【６】認(rèn)為眼內(nèi)出血多為氣火逆亂，血不循經(jīng)形成。譚清等【７】認(rèn)為視網(wǎng)膜靜脈阻塞系肝氣上逆，上擾清竅，目絡(luò)受損所致。氣虛則無力統(tǒng)血，血溢脈外，則“氣虛則血脫”。董振華等【８】認(rèn)為糖尿病性視網(wǎng)膜病變眼內(nèi)出血多氣虛無力攝血，血溢脈外形成。眼底出血因火引起者多見，＜素問。氣厥論＞說“膽熱傳于腦，┈傳為衄螟目”＜血證論＞認(rèn)為“目衄┈乃陽明燥熱所攻發(fā)”“發(fā)于肝者，多是怒逆之氣火”火有實(shí)火有虛火之分，熱入血分，使目中血流薄疾，血不循經(jīng)，溢于脈外，血破絡(luò)而出，形成眼內(nèi)出血。即“知血之所以不安者，多是有火擾之”。張子珍【９】認(rèn)為高血壓眼底出血為風(fēng)火上擾巔頂，犯于目中脈絡(luò)形成。董振華等【８】認(rèn)為糖尿病初期眼內(nèi)出血多為陰虛火旺，熱灼目中脈絡(luò)，血溢脈外所致。淤血阻絡(luò)則血行不暢，血不循經(jīng)而溢于脈外。外傷直接損傷目中脈絡(luò)，可行成眼內(nèi)出血?！冻鲅摗氛J(rèn)為“有所墮墜，惡血留內(nèi)”也可形成眼內(nèi)出血?！丁贰把娟幘灰藙?dòng)也，而動(dòng)則為病，蓋動(dòng)者多由于火，火盛則迫血妄行；損者多由于氣，氣傷則血無以存。故有以七情而傷氣者，或以縱飲不節(jié)而火動(dòng)于胃，或中氣虛而不能注陷于下，或陰盛格陽則火不歸原，而泛濫于上，是皆勸血是由也，故妄行而上見于七竅”。綜上，可見眼內(nèi)出血尤于氣、火更為密切。2 眼內(nèi)出血的治療 分型論治：眼內(nèi)出血與心脾肝腎功能失調(diào)關(guān)系密切，臨床治療多采用辯病和辯證相結(jié)合的原則，審證求因，辯證論治?！堆C論》載“治血不治火，火終亢而不能生血”?！毒霸廊珪s證謨血證》認(rèn)為“血必由氣，氣行則血行，故凡欲治血，皆當(dāng)以調(diào)氣為先”，“血有澀者，宜利之”。結(jié)合“實(shí)則泄之，虛則補(bǔ)之”原則，眼內(nèi)出血在調(diào)整臟腑功能的同時(shí)，應(yīng)治氣、治火、治瘀。實(shí)火，氣滯用瀉法；虛火，氣虛者用補(bǔ)法；瘀血者應(yīng)活血化瘀。多分以下證型論治?！荆?，１０，１２～１６,３１－３６】（１）肝炎上炎型：治以清肝瀉火，涼血止血。方用龍膽瀉肝湯加減、陳福彬用蒲黃湯治療血熱妄行的眼底出血。（2）心陰虧虛型：治以滋補(bǔ)心陰，降火涼血。方用天王補(bǔ)心丹或滋陰降火湯加減、謝文軍等用薺萊明目合劑治療視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞眼底出血辯證屬陰虛火旺者。（3）脾不攝血型：治以健脾益氣，固絡(luò)止血，方用歸脾湯加減。（4） 肝腎陰虛型：治以補(bǔ)益肝腎，滋陰明目。方用杞菊地黃丸加減。（5）氣滯血瘀型：治以行氣祛瘀，活血止血。方用桃仁四物湯、血府逐瘀湯。（6）氣虛血瘀型：治以益氣活血。方用補(bǔ)陽還五湯加減。（7）陰虛火旺型：治以滋陰降火。方用知柏地黃丸化裁。（8）瘀血阻滯型：治以活血化瘀。方用通竅活血湯加減。（9）肝陽上亢型：治以平肝潛陽。方用天麻鉤藤欽加減。（10）外傷出血型：治以活血止血。方用桃紅四物湯加減。 分期治療【１７～２１】：根據(jù)《血證論》“止血、消瘀、寧血、補(bǔ)虛”治血四法，多將眼內(nèi)出血分三期治療。早期即出血期，“止血為第一要法”，多用涼血血止血，化瘀止血藥，若出血量大時(shí)當(dāng)加用收斂止血藥。方用寧血湯或自擬蒲黃止血湯（生蒲黃、生地、丹皮、大小薊、白芍、茯苓、仙鶴草、菊花等），或用中藥旱蓮草、生蒲黃、白茅根、大小薊等治療。中期即瘀血期?！堆撟C》指出“既有瘀血踞住，則新血不能安行無恙”，“舊血不去，則新血斷然不生”；《素問陰陽應(yīng)象大論》曰“血實(shí)宜決之”，此期應(yīng)活血化瘀，一則瘀血去而脈中血行正常，二則祛瘀生新。方用桃紅四物湯或血府逐瘀湯加減，或用中藥桃仁、紅花、地龍、當(dāng)歸、三棱、羲術(shù)等治療。晚期即瘀滯期，治當(dāng)補(bǔ)攻兼施。補(bǔ)法多益氣補(bǔ)血、補(bǔ)益肝腎，方用四君子湯或杞菊地黃湯，或用中藥黃芪、白術(shù)、枸杞、桑椹等治療。散結(jié)選用自擬方（生地、川芎、赤芍、水蛭、昆布、海藻、夏枯草等），或用山楂、麥芽、雞內(nèi)金消食散結(jié)；昆布、海藻軟堅(jiān)散結(jié)治療。陳偉麗等對(duì)眼底出血98例103只眼進(jìn)行了分期治療，早期治以涼血止血，中期治以活血祛瘀，晚期治以益氣活血，軟堅(jiān)散結(jié)。經(jīng)過治療后，%【３０】。于清梅【３７】將眼底出血分出血期、出血后期、結(jié)瘢期、恢復(fù)期四期，并分別用涼血止血、活血化瘀、化瘀止血、軟堅(jiān)散結(jié)法治療。 專方治療：在辨證分期治療眼內(nèi)出血的同時(shí)，對(duì)專方治療本證也有不少報(bào)道。丁淑華等【３９】用活血化瘀的眼底Ｉ號(hào)和活血化瘀益氣的理血ＩＩＩ號(hào)方均能有效治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞。王文長等【３８】用血通口服液治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞。魏新記等【２２】用潛陽活血湯治療眼內(nèi)出血；騰維城則以明目止血片（地黃、赤芍、菊花、當(dāng)歸等）治療。年春志等【２３】用葛根黃岑湯治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞；魏淳等【２４】用自擬方（當(dāng)歸、生地、川芎、桃仁、紅花等）治療。賈秀明等【２５】用桃仁四物湯加減治療玻璃體出血，均取得較好療效。 新劑型、新療法：用新劑型、新方法治療眼底內(nèi)出血也有較多的報(bào)道。張麗晨等用血栓通治療眼底出血。騰維城【２６】用明目止血片治療眼內(nèi)出血癥。李紅等【２７】用中藥三七提取物血栓通治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞。劉孝書等【２８】用眼血康或葛根注射液治療視網(wǎng)膜脈阻塞；李勛東等【２９】用三七、毛冬青液直流電療法治療眼內(nèi)出血。這些新制劑及療法的研究，為中藥治療眼內(nèi)出血開辟了新途徑?，F(xiàn)代藥理研究表明，XXXX顆粒中大薊可抑制纖溶系統(tǒng),炒炭后使用還能縮短出血時(shí)間，從中分得的柳穿魚葉苷具止血作用，小鼠口服給藥(1mg/kg),%【４０】【４１】；小薊能使局部血管收縮，抑制纖維蛋白溶解，誘發(fā)血小板聚集，小薊所含的綠原酸及咖啡酸有縮短血凝及出血時(shí)間作用，此兩種成分可能是其止血的有效成分【４２】【４３】。家兔口服茜草溫浸液后30ｍｉｎ～60ｍｉｎ均有明顯的促進(jìn)血液凝固作用,表現(xiàn)為復(fù)鈣時(shí)間,凝血酶原時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間縮短,茜草炭口服也能明顯縮短小白鼠尾部出血的時(shí)間【４４】。體外實(shí)驗(yàn)證明，蒲黃煎熬劑對(duì)人血有促凝血作用【４５】；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,灌服蒲黃水浸液或50%乙醇浸液均能使凝血時(shí)間明顯縮短,煎劑給兔灌胃亦證明有縮短血液凝固時(shí)間的作用,用藥后第1天尤其明顯,生藥蒲黃口服也能縮短兔的凝血時(shí)間和小鼠的出血時(shí)間,焙成炭藥后口服,作用較生藥有所增強(qiáng)【４５】。藥理毒理研究資料綜述XXXX膠囊為中藥復(fù)方制劑，具有涼血止血、清肝明目之功效，臨床用于血熱妄行所致眼底出血的治療，療程為2～4周。根據(jù)XXXX膠囊的功效、主治及臨床療程，按照《中藥新藥研究指南》的原則、方法及技術(shù)要求，我們對(duì)XXXX膠囊進(jìn)行了止血和促進(jìn)出血吸收等與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究，急性毒性及三個(gè)月長期毒性的研究，以期為臨床試驗(yàn)提供藥效學(xué)和毒理學(xué)理論依據(jù)，為擬定人用安全劑量提供參考。藥效學(xué)研究結(jié)果表明，XXXX膠囊按20g生藥/kg對(duì)小鼠連續(xù)灌胃給藥5天，縮短小鼠的出血時(shí)間和凝血時(shí)間；、14g生藥/kg對(duì)大鼠連續(xù)灌胃給藥5天，縮短大鼠的凝血酶原時(shí)間和部分凝血活酶時(shí)間，升高大鼠循環(huán)血小板聚集率。玻璃體出血模型試驗(yàn)表明，、縮短瞳孔紅光反射出現(xiàn)時(shí)間，減少玻璃體內(nèi)鐵離子含量。結(jié)果說明，XXXX膠囊具有止血、促凝血和促進(jìn)血小板聚集作用，同時(shí)也能促進(jìn)玻璃體出血的吸收。急性毒性研究結(jié)果表明，XXXX膠囊小鼠灌胃給藥后，未發(fā)現(xiàn)明顯急性毒性。 長期毒性研究結(jié)果表明，用XXXX膠囊大、中、小三個(gè)劑量(分別相當(dāng)于成人用量的80、20倍)給大鼠連續(xù)灌胃三個(gè)月，對(duì)大鼠的一般狀況、血液學(xué)、血液生化學(xué)、尿常規(guī)、心電圖、系統(tǒng)解剖、臟器系數(shù)和組織病理學(xué)均無明顯影響，未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，恢復(fù)期亦無延遲性毒性反應(yīng)，提供大鼠無毒性反應(yīng)劑量為32g生藥/kg/日。中正顆粒項(xiàng)目介紹【新藥名稱】中正顆?！狙芯窟M(jìn)度】2005年3月已獲國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床研究批件。批件號(hào)：2004L04961【處方組成】人參、白術(shù)（炒）、砂仁、陳皮、廣藿香、糯米藤根、麥芽（炒）、姜半夏、甘草【規(guī)格】每袋重7g?！拘滤庮悇e】中藥、天然藥物注冊分類第6類【功能主治】益氣、止嘔、和胃。用于腫瘤放、化療后食欲不振、神疲乏力、惡心嘔吐、腹脹腹瀉等消化道反應(yīng)和胃腸道紊亂等癥?！局R(shí)產(chǎn)權(quán)狀況】已申請藥物專利，申請?zhí)枺骸舅帉W(xué)研究部分】 工藝研究人參乙醇提??；砂仁、陳皮、廣藿香提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用環(huán)糊精包結(jié)，提取揮發(fā)油后水液另器保存；藥渣與人參醇提后藥渣和其余藥味合并，用水提取，水提液與蒸餾后水液合并，噴霧干燥，加入糊精，制顆粒成1000g。中試研究在中試條件下提取分離制備。穩(wěn)定性結(jié)果：樣品在長期和加速條件分別放置1年和6個(gè)月，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均較穩(wěn)定?！舅幚韺W(xué)研究部分】主要藥效學(xué)試驗(yàn)：中正顆粒有增加脾虛大鼠攝食量，減少大鼠排便量，增加脾虛大鼠體重，改善脾虛大鼠大便性狀，改善脾虛模型大鼠肝功作用。升高脾虛大鼠D木糖排泄率作用以及增加脾虛大鼠胃蛋白酶活性和胃酸度作用。中正顆粒有明顯促進(jìn)胃排空的作用。中正顆粒有促進(jìn)小鼠小腸蠕動(dòng)推進(jìn)作用。有升高環(huán)磷酰胺所致白細(xì)胞減少的小鼠白細(xì)胞數(shù)量的作用。（1） 中正顆粒有減少硫酸銅所致家鴿嘔吐次數(shù)的作用（2） 中正顆粒有減少對(duì)順鉑所致的草犬嘔吐次數(shù)以及增加對(duì)順鉑所致的草犬嘔吐潛伏期作用。（1）中正顆粒有增加氣虛小鼠游泳時(shí)間的作用。（2）中正顆粒能延長氣虛模型小鼠常壓缺氧死亡時(shí)間。 結(jié)論：以上試驗(yàn)顯示，中正顆粒具有益氣健脾，和胃止嘔，消食行氣的功效。急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)：中正顆粒小鼠灌胃給藥的最大給藥量為600g生藥/kg/24h, 最大給藥倍數(shù)為60kg體重成人臨床口服日用藥量的600倍。大鼠灌胃給藥的最大給藥量為450g生藥/kg/24h, 最大給藥倍數(shù)為60kg體重成人臨床口服日用藥量的450倍。結(jié)果表明：中正顆粒安全劑量范圍較大。大鼠長期毒性試驗(yàn)：中正顆粒按100、50和25g生藥/kg三個(gè)劑量, 分別相當(dāng)于其臨床口服劑量的100、50和25倍, 連續(xù)對(duì)大鼠灌胃給藥180天及停藥30天，未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論表明：中正顆粒長期大劑量運(yùn)用無明顯不良反應(yīng)?！臼袌稣{(diào)研分析】隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，一般性傳染病逐漸被控制，惡性腫瘤—癌癥成為常見且嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一。從1996年以來全球每年新確診的腫瘤病人都在1000萬以上，死亡700多萬人，到1999年底全球腫瘤病人總數(shù)已逾4000萬人。我國的腫瘤發(fā)病率同樣十分驚人，已成為我國人口死亡的第2大原因。%。過去20年中腫瘤發(fā)病率總體呈上升之勢（當(dāng)然也有少數(shù)癌癥的發(fā)病率比較穩(wěn)定或下降）。近幾年來國內(nèi)每年新增腫瘤病人200多萬人，死亡130多萬人左右，目前全國腫瘤患者總數(shù)估計(jì)在450萬人左右。進(jìn)入90年代以來，由于腫瘤病人呈總體增加趨勢以及腫瘤發(fā)病者的年輕化趨勢，臨床上對(duì)于新型腫瘤治療劑及抗腫瘤輔助用藥的需求量急劇上升，年平均增長率高于12%，大大高于全球其它大類藥物的年平均8%的增長率。惡性腫瘤的治療大多有賴于化學(xué)療法，而化學(xué)療法的藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)某些正常細(xì)胞中增生較快的細(xì)胞，如消化道的上皮細(xì)胞亦有殺傷。因此，使用化療藥物時(shí)，病人可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振等消化道癥狀，從而使很多患者不能堅(jiān)持化療。目前國內(nèi)外針對(duì)化療消化道反應(yīng)的治療手段較少，化學(xué)藥物治療效果不佳，且作用單一，主要為司瓊類治療惡心嘔吐的藥物，有一定毒副作用，無法同時(shí)治療其它如精神不佳、食欲減少、腹脹等癥狀。尋求高效、安全、綜合改善化療消化道反應(yīng)的藥物，特別是中藥，成為臨床研究中亟待解決的課題。開發(fā)治療化療消化道反應(yīng)的中成藥，將具有廣闊的市場前景。經(jīng)過檢索部頒中藥新藥標(biāo)準(zhǔn)、國家新藥注冊數(shù)據(jù)（19852000年）光盤，對(duì)腫瘤放化療后的輔助用藥進(jìn)行了分析，主要可分為以下幾類：（1） 用于血細(xì)胞減少，再生障礙性貧血等（2） 用于提高免疫力（3） 用于血細(xì)胞減少及提高免疫力（4） 用于氣虛、血虛、神經(jīng)衰弱等及血細(xì)胞減少（5） 用于惡心、嘔吐（6） 其它腫瘤放化療以后的輔助用藥以升高血細(xì)胞藥物為主，其次為提高免疫力和改善精神癥狀藥物；治療放化療后嘔吐反應(yīng)的藥物以化學(xué)藥為主，并且為數(shù)不多，作用也比較單一，目前尚無具有益氣和中，降逆止嘔，開胃健脾三重功效，用于腫瘤病人化療中和化療后引起的神疲乏力、惡心嘔吐、食欲不振、厭油腹脹等綜合癥狀的中藥制劑上市?；谝陨锨闆r，公司項(xiàng)目組進(jìn)行了項(xiàng)目的廣泛篩選，重點(diǎn)考察了成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、四川省腫瘤醫(yī)院、華西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，對(duì)近10個(gè)處方進(jìn)行了研究篩選，并聘請了國家藥典委員會(huì)委員、國家新藥評(píng)審委員、華西醫(yī)科大學(xué)候世祥教授、成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)教研室李祖?zhèn)惤淌凇⒊啥贾嗅t(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院付超美教授、成都中醫(yī)藥大學(xué)楊奎教授、從處方的合理性、藥學(xué)、藥理、臨床方面進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)，對(duì)原有中正顆粒處方進(jìn)行了部分修改，最后確定了現(xiàn)有處方。 中正顆粒處方由9味藥組成，為華西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床應(yīng)用40多年的經(jīng)驗(yàn)方，由于該處方應(yīng)用了很多年，公司項(xiàng)目組可以通過訪問患者，對(duì)該處方的療效進(jìn)行調(diào)查，最后確認(rèn)本品是一個(gè)起效迅速，療效確切的品種，同時(shí)咨詢了多位腫瘤科臨床專家，認(rèn)為在一定程度上填補(bǔ)了市場空白，故初步確定為開發(fā)處方。為了確認(rèn)處方的效果，公司在華西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重新進(jìn)行了60例病人的臨床觀察，初步的臨床研究確認(rèn)了本品對(duì)腫瘤放、化療患者具有整體的治療作用，可明顯改善病人嘔吐、精神不振、食欲不佳、腹脹等綜合癥狀。1注射用“L