【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 體重落后，在新生兒期可見(jiàn)頸后皮膚過(guò)度折疊以及手、足背發(fā)生水腫等特殊癥狀。 患者為女性表型，生長(zhǎng)緩慢，身材矮小，成年期身高約135～140cm；頸短，50%有頸蹼，后發(fā)際低；兩乳頭距離增寬，隨年齡增長(zhǎng)乳頭色素變深；皮膚多痣，有肘外翻。青春期無(wú)性征發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)、外生殖器呈幼稚型，婚后不育?；颊叱０橛衅渌忍旎?，如主動(dòng)脈縮窄、 腎臟畸形（馬蹄腎、易位腎等）、指（趾）甲發(fā)育不良、第5掌骨較短等。大多數(shù)患兒智能正?；蛏缘??；颊叨嘁蛏聿陌?、青春期無(wú)性征發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)等而就診。【實(shí)驗(yàn)室檢查】1．外周血細(xì)胞染色體核型分析 用外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行核型分析，先天性卵巢 發(fā)育不全綜合征的異常核型有以下幾種類(lèi)型：①單體型：45，X是最多見(jiàn)的一種，約占60%。 這種核型的個(gè)體絕大部分在妊娠早期自然流產(chǎn)，其余存活的個(gè)體具有典型的臨床癥狀。②嵌合 型：核型為45，X／46，XX，約占該病的25%。細(xì)胞類(lèi)型以46，XX為主的個(gè)體臨床癥狀較輕， 約20％的患者可有月經(jīng)來(lái)潮，部分可有生育能力。若患者以45，X細(xì)胞為主，其表型與單體型 相似。③X染色體結(jié)構(gòu)異常：46，Xdel（Xq）或者46，Xdel（Xp），即一條X染色體長(zhǎng)臂或短臂 缺失，同時(shí)伴有X染色體易位等。2．血促性腺激素 FSH、LH明確升高，E2降低，提示卵巢功能衰竭。3．腹部B超 顯示子宮、卵巢發(fā)育不良，嚴(yán)重者呈纖維條索狀?！局委煛?本病的治療以改善其成人期最終身高和性征發(fā)育，保證患兒心理健康為目的。重組人生長(zhǎng)激素對(duì)Turner綜合征患兒身高改善有作用。開(kāi)始治療年齡越小， 效果越好。在青春期可用雌激素進(jìn)行替代療法，一般從12～14歲開(kāi)始，～12個(gè)月，以促使乳房及外陰發(fā)育，保障患兒心理健康，對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松有一定作用。然 后進(jìn)行周期性的雌激素孕激素療法（人工周期治療）。每月1～20日連續(xù)口服炔雌醇，第21天停 藥，在服藥第10天后加甲羥孕酮2～4mg/d，并與炔雌醇同時(shí)停藥，停藥后可引起子宮撤退性出 血。采用倍美盈（premelle cycle）進(jìn)行人工周期治療效果亦較好。極少數(shù)嵌合型患者可能有生育能力，但其流產(chǎn)或者死胎率極高，30%后代患有染色體畸變。三、先天生睪丸發(fā)育不全綜合征先天性睪丸發(fā)育不全綜合征又稱(chēng)Klinefelter綜合征（Klinefelter syndrome），是一種發(fā)病率較 高的性染色體疾病，由于性染色體異常導(dǎo)致睪丸發(fā)育不全、不育和智能低下。是男性不育的常 見(jiàn)原因之一。【臨床表現(xiàn)】 男性表型，體格較高，間距大于身高。乳房女性化約占40%。青春期發(fā)育常延緩，由于無(wú)精子，一般不能生育（偶有例外）。體格檢查發(fā)現(xiàn)男性第二性征不明顯，無(wú)胡須，無(wú)喉結(jié)，皮 膚白皙，睪丸小，陰莖亦小，可有隱睪或尿道下裂，陰毛發(fā)育差?；颊呖捎行愿窆缕А㈧t腆、膽小，缺乏男孩性格。在標(biāo)準(zhǔn)型47，XXY核型中，約有25%顯 示中等度智能發(fā)育落后，表現(xiàn)為語(yǔ)言和學(xué)習(xí)障礙?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】1．外周血細(xì)胞染色體核型分析 該病性染色體標(biāo)準(zhǔn)型為三體型47，XXY，也可有性染色 體四體型或者五體型，例如48，XXXY；48，XXYY；49，XXXXY；49，XXXYY，不同類(lèi)型 的嵌合體也較常見(jiàn)。2．生化檢驗(yàn) 患者血清中睪酮降低，垂體促性腺激素、黃體生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）升高。3．其他檢驗(yàn) 患者精液中一般無(wú)精子生成，病理檢查見(jiàn)曲細(xì)精管玻璃樣變，其睪丸間質(zhì) 細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）雖有增生，但內(nèi)分泌活力不足?！局委煛勘静⌒璞M早確診，自幼開(kāi)始強(qiáng)化教育和訓(xùn)練，促進(jìn)智能發(fā)育及正常性格形成?；颊咦?1～12歲開(kāi)始，應(yīng)進(jìn)行雄激素療法。一般可采用長(zhǎng)效睪酮制劑，如庚酸睪酮治療，開(kāi)始每次肌注50mg， 每3周1次，每隔6～9個(gè)月增加劑量50mg，直至達(dá)到成人劑量（每3周200mg）。第三節(jié) 遺傳性代謝病遺傳性代謝?。╥nborn erroers of metabolism, IEM）于1908年首次被提出，是遺傳性生化代 謝缺陷的總稱(chēng)，是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、 載體等的缺陷，使機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄 積，引起一繁殖臨床表現(xiàn)的一大類(lèi)疾病。遺傳性代謝病種類(lèi)繁多，目前已達(dá)數(shù)千種，常見(jiàn)有400～500種，單一病種患病率較低，但 是總體發(fā)病率較高、危害嚴(yán)重，是臨床的疑難雜癥?；颊呷舻貌坏郊皶r(shí)診治，?？芍職?，甚至 危及生命，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。近幾十年來(lái)，隨著生化測(cè)定和基因診斷技術(shù)的不斷發(fā) 展，遺傳性代謝病的診治和預(yù)防水平也不斷在提高。【遺傳性代謝病的種類(lèi)】 遺傳性代謝病可根據(jù)先天性缺陷所累及的生化物質(zhì)進(jìn)行分類(lèi)（表83）。約80%屬常染色體隱性遺傳，其余為X連鎖遺傳、常染色體顯性遺傳或線(xiàn)粒體遺傳。表83 遺傳性代謝病的分類(lèi)及主要疾病氨基酸代謝病 苯丙酮尿癥、楓糖尿病、同型胱氨酸血癥、高甲硫氨酸血癥、白化病黑酸尿癥、酪氨酸血癥、高鳥(niǎo)氨酸血癥、瓜氨酸血癥、精氨酸酶缺乏癥等 糖代謝病半乳糖血癥、葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏癥、果糖不耐受癥、糖原累積病、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等 脂肪酸氧化障礙肉堿轉(zhuǎn)動(dòng)障礙、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長(zhǎng)鏈酰基輔 酶A脫氫酶缺乏癥尿素循環(huán)障礙及高氨血癥 氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷、瓜氨酸血癥、精氨酸琥珀酸血癥、精氨酸酶缺陷、N乙酰谷氨酸合成酶缺陷等 谷氨酸合成酶缺陷等 有機(jī)酸代謝病甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、多種輔酶A羧化酶缺乏癥、戊二酸血癥等 溶酶體蓄積癥戈謝病、黏多糖病、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂蓄積癥、尼曼皮克病等 線(xiàn)粒體代謝異常Leigh綜合征、高乳酸血癥、線(xiàn)粒體腦病、線(xiàn)粒體肌病 核酸代謝異常著色性干皮病、次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥 金屬元素代謝異常肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?、Menkes病 內(nèi)分泌代謝異常先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（21羥化酶缺乏癥、11羥化酶缺乏癥、17羥化酶缺乏癥） 其他卟啉病、α1抗胰蛋白酶缺乏，囊性纖維變性、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥等【遺傳性代謝病的代謝紊亂】由于酶的生理功能是催化底物轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)物，因此幾乎所有因酶代謝缺陷所引起的病理改變 都直接或間接地與底物的堆積、產(chǎn)物的缺乏有關(guān)，在病理情況下堆積之常常循旁路代謝途徑產(chǎn) 生大量旁路代謝產(chǎn)物，也可造成病理性損害。例如在苯丙酮尿癥時(shí)，苯丙氨酸羥化酶缺乏，導(dǎo) 致底物苯丙氨酸增高，代謝旁路開(kāi)放，代謝產(chǎn)物苯乙酸、苯乳酸增高，這些物質(zhì)的毒性作用造 成了神經(jīng)系統(tǒng)的損害。在21羥化酶缺乏時(shí)，造成產(chǎn)物皮質(zhì)醇、醛固酮缺乏，導(dǎo)致臨床水、電解 質(zhì)紊亂和休克。這是基因突變導(dǎo)致先天性代謝缺陷發(fā)病的基本機(jī)制。當(dāng)然在不同的疾病類(lèi)型中 常以某一種情況、或底物堆積、或產(chǎn)物缺乏、或旁路代謝產(chǎn)物產(chǎn)生為主，產(chǎn)生病理?yè)p害?！具z傳性代謝病常見(jiàn)的癥狀與體征】 遺傳性代謝病可在嬰幼兒期、兒童期、青少年期發(fā)病，其臨床表現(xiàn)有急性危象期、緩解期和緩慢進(jìn)展期。急性癥狀和檢驗(yàn)異常包括急性代謝性腦病、高氨血癥、代謝性酸中毒、低血糖 等，隨年齡不同有差異，全身各器官均可受累，以神經(jīng)系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)的表現(xiàn)較為突出，有 些有容貌異常，毛發(fā)、皮膚色素改變。部分遺傳性代謝病在嬰兒早期即可有臨床表現(xiàn)（表84）。表84 遺傳性代謝病在新生兒期主要臨床表現(xiàn)喂養(yǎng)困難、食欲差、嘔吐、體重不增 嗜睡、驚厥、昏迷 呼吸困難、酸中毒、過(guò)度換氣 肌張力異常肝大 皮膚病變、毛發(fā)異常 特殊尿味、汗味黃疸脫水、持續(xù)嘔吐、電解質(zhì)異?！具z傳性代謝病的診斷】遺傳性代謝病的診斷需要依賴(lài)實(shí)驗(yàn)室檢查，如尿液三氯化鐵試驗(yàn)、尿液二硝基苯肼（DNPH） 試驗(yàn)和乙酸試驗(yàn)、尿液硝普鹽試驗(yàn)（Brand反應(yīng)）、甲苯胺藍(lán)試驗(yàn)等可以對(duì)某些疾病進(jìn)行初步篩 查。血、尿常規(guī)分析、生化檢測(cè)如血糖、血?dú)夥治?、肝功能、膽紅素、血氨、乳酸、酮體、丙 酮酸、肌酐、尿素、電解質(zhì)、鈣、磷測(cè)定，有助于對(duì)遺傳性代謝病作出初步的診斷或者縮小診 斷范圍。遺傳性代謝病的確診需根據(jù)疾病進(jìn)行氨基酸分析、銅藍(lán)蛋白、17羥孕酮等特異性底物或者 產(chǎn)物的測(cè)定。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（tandem mass, MS/MS）已成為遺傳性代謝病的常規(guī)診斷工具，能 對(duì)一個(gè)標(biāo)本一次進(jìn)行30多種氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸代謝性疾病的檢測(cè)，氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（gas chromatography mass spectrometry GC/MS）的應(yīng)用對(duì)診斷有機(jī)酸尿癥和某些疾病有重要意 義。基因診斷對(duì)遺傳病的確定和準(zhǔn)確分型越來(lái)越重要。對(duì)于懷疑遺傳性代謝現(xiàn)瀕臨死亡的嬰兒， 應(yīng)留取適當(dāng)?shù)臉?biāo)本，以便進(jìn)行分析，明確病因，為遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。目前根據(jù)國(guó)家“母嬰保健法”的規(guī)定，新生兒疾病篩查正在全國(guó)逐步推廣，除了對(duì)先天性甲 狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥新生兒期篩查外，有的地區(qū)開(kāi)展了G6PD缺乏癥、先天性腎上腺 皮質(zhì)增生癥篩查，個(gè)別城市已經(jīng)開(kāi)展了串聯(lián)質(zhì)譜新技術(shù)的遺傳性代謝病篩查，大大擴(kuò)大了篩查 的疾病譜。通過(guò)盡早確診和積極治療，可大大降低遺傳性代謝病的危害性。一、苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥（phenylketonuria, PKU）是一種常染色體隱性遺傳疾病，是先天性氨基酸代謝 障礙中較為常見(jiàn)的一種，因患兒尿液中排出大量苯丙酮酸代謝產(chǎn)物而得名。發(fā)病率隨種族不同 而異，我國(guó)的發(fā)病率總體為1：11000，北方人群高于南方人群?！景l(fā)病機(jī)制】苯丙氨酸（phenylalanine, Phe）是人體必需氨基酸之一，食入體內(nèi)的Phe一部分用于蛋白質(zhì) 的合成，另一部分通過(guò)苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase, PAH）作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，僅有少量的Phe經(jīng)過(guò)