腫瘤的精準醫(yī)療概念、技術和展望doc(編輯修改稿)
2025-08-14 14:15 本頁面
【文章內容簡介】 使之降解。現(xiàn)有研究表明，mTOR在細胞的增殖、生長、分化和凋亡過程中起著中心調控點的作用。毛建華等[12]發(fā)現(xiàn)FBXW7在多種人類腫瘤中發(fā)生突變和/或缺失，并使腫瘤細胞系對雷帕霉素治療特別敏感。正是利用此特性，匹茲堡大學腫瘤所的醫(yī)生們應用雷帕霉素成功治療了一位具FBXW7突變的肺癌患者[13]。此患者為EGFR和ALK野生型，應用雷帕霉素前多種特異性療法均無法阻止其腫瘤的進展。3 精準醫(yī)療相關技術正如它的名稱所示，精準醫(yī)療需要精準的診斷工具和相應的標準，例如遺傳測試、鑒定與疾病相關的藥物靶點（圖 4），影像分析和選擇合適的患者做臨床試驗。筆者認為所有能夠滿足臨床上進行個體化治療且提高療效，減少副作用的方法和技術都可以劃為精準醫(yī)療的范疇，因而適用于精準醫(yī)療的方法和技術并沒有什么限定。從方法學上來講可分為間接的和直接的兩大類（圖 5）。間接方法是指由基因（生物標記）檢測及診斷并通過統(tǒng)計/數(shù)學信息模型選擇治療方案，生物大數(shù)據(jù)和知識背景是此方法的奠基。目前處于大數(shù)據(jù)年代，此方法也討論的最多；直接方法是指將患者腫瘤細胞或組織通過2D 細胞培養(yǎng)或3D 組織或類器官培養(yǎng)（3D organoid culture）或病人源性異種移植（patient derivedxenograft，PDX）模型來進行抗癌藥物的直接篩選從而選擇最佳治療方案。圖 5間接的和直接的適用于精準醫(yī)療的方法和技術Fig. 5Direct and indirect methodologies and technologies for precision medicine近幾年來循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTCs）和游移DNA（cellfree DNA）的發(fā)現(xiàn)和應用為腫瘤無創(chuàng)診斷、精準治療和實時療效監(jiān)控等方面提供了更便捷的途逕。目前仍然迫切需要研發(fā)可以被用來更好地預測癌癥患者對藥物反應（敏感性或抗藥性）的新方法和新技術。 生物大數(shù)據(jù)和信息庫近年來腫瘤分子病理、基因檢測等現(xiàn)代分子生物學領域的進展頗豐，臨床數(shù)據(jù)的采集和積累也突飛猛進，但對這些數(shù)據(jù)的挖掘、評估、整合和應用還亟待加強?？上驳氖巧镄畔⒓夹g方面突飛猛進的發(fā)展，特別是在各種組學方面，為我們提供了前所未有的機會去進行大數(shù)據(jù)處理來認識腫瘤的遺傳特征和發(fā)病分子機理，并對癌癥的個體性預防或治療帶來準確且強大的指導。下面介紹兩個具有重要意義的癌癥基因組研究計劃：1）癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）項目。該項目于2006年啟動，任務是創(chuàng)制33種不同癌癥基因和分子變化的綜合全景圖，以對癌癥生物學、發(fā)病分子機理和治療獲得更好地了解。此“10000個癌癥基因組計劃”已宣告完成。在數(shù)據(jù)生成方面，該項目已經(jīng)取得無可爭議的成功。2） 國際癌癥基因組聯(lián)盟（international cancer genomeconsortium，ICGC）計劃。該計劃正聯(lián)合各國科學家對癌癥基因組開展研究，繪制較為完整的人類癌癥基因圖譜，包括50種不同類型的癌癥，每種癌癥500個標本，總共25000個癌癥患者的基因圖譜。從基因組學、表觀遺傳學、轉錄等方面分析癌癥的發(fā)生發(fā)展，并希望得到所有與癌癥相關的基因突變的圖譜。在此計劃中，中國負責胃癌的基因組測序，而美國負責腦癌、卵巢癌和胰腺癌等。價值和意義：1）創(chuàng)立一個免費使用的基因組大數(shù)據(jù)。這將有助于加速癌癥研究，比如筆者利用TCGA數(shù)據(jù)總結了12個癌基因在中國8大常見腫瘤中的突變率（圖 6），可以清楚看出這些基因在不同癌癥的突變情況以及不同基因在同一癌癥的突變組合圖譜。每種癌癥都是不同的。就RAS 基因來說，在約30%的非小細胞肺癌、50%的結腸癌、10%的胃癌發(fā)現(xiàn)其突變激活；2）用于精準醫(yī)療。數(shù)據(jù)被用來將癌癥基因組學和臨床更好的整合，直接鑒定基因型—臨床表型的相關性，開發(fā)更好的計算模型，從而選擇最佳治療方案；3）基因大數(shù)據(jù)用來尋找新的基因突變并開發(fā)相應的新藥，即新的靶向治療藥。比如，治療慢性髓樣白血病的一線藥物格列維克（Gleevec）為人類歷史上第一個成功研制的小分子靶向藥物并首個被批準應用于臨床。此病的發(fā)生是由于兩個不同的染色體斷裂且重新配對形成所謂的“ 費城染色體”（Philadelphia chromosome），其結果是形成了BCR/ABL 融合基因及相應的具有高激酶活性的融合蛋白，構成疾病的重要發(fā)生機制。格列維克能夠靶向抑制BCRABL，從而有效治療此型白血病。另1例是幾年前發(fā)現(xiàn)IDH1和IDH2基因在許多癌癥發(fā)生突變，生物醫(yī)藥公司（包括諾華Novartis）開發(fā)了針對IDH1和IDH2突變的靶向治療藥物，現(xiàn)在已經(jīng)處于臨床試驗階段。圖 612 個癌基因在中國8 大常見腫瘤中的突變率Fig. 6Mutation rates of 12 cancer genes in 8 mon types of cancers in China 癌癥組學類技術主要包括基因組學（genomics）、蛋白組學（proteinomics）、代謝組學（metabolomics）、轉錄組學（transcriptomics）、RNA組學（RNomics）、脂類組學（lipidomics）、免疫組學（immunomics）和糖組學（glyics）等。毋庸置疑，基因組學或基因突變及其檢測方法研究已成為生物學研究和臨床精準醫(yī)療的熱點和基礎。癌相關基因變化的形式主要有點突變、小缺失、插入、染色體易位或逆轉、雜合性喪失、擴增、甲基化及染色體非組蛋白改變等。精準醫(yī)療并不單純是DNA測序，如針對人類表皮生長因子受體2（HER2）狀態(tài)的檢測方法包括傳統(tǒng)免疫組化和熒光原位雜交（FISH）。癌基因和抑癌基因的激活和失活有多種表現(xiàn)形式，其中基因產物過度表達為重要形式之一，可表現(xiàn)為mRNA和蛋白質量的增加，此外，基因擴增可表現(xiàn)為基因拷貝數(shù)的增加，這些基因表達的異常，均可加以檢測并作為靶向藥物的生物標志物（表 1）。表 1常用腫瘤靶向藥物和相應的伴隨生物標志物Table 1Common tumortargeted drugs and theircorresponding panion biomarkers1）生物芯片技術（microarray）。把生物信息片段或成分打印在支持介質表面的微陣列雜交技術，可以說是產生大數(shù)據(jù)的首個高通量生物技術。現(xiàn)有的芯片包括DNA、RNA、蛋白質、糖分子、甲基化、細胞和組織等類型。隨著第二代測序技術
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