腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療概念、技術(shù)和展望doc(編輯修改稿)
2025-08-14 14:15 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 使之降解。現(xiàn)有研究表明，mTOR在細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化和凋亡過(guò)程中起著中心調(diào)控點(diǎn)的作用。毛建華等[12]發(fā)現(xiàn)FBXW7在多種人類腫瘤中發(fā)生突變和/或缺失，并使腫瘤細(xì)胞系對(duì)雷帕霉素治療特別敏感。正是利用此特性，匹茲堡大學(xué)腫瘤所的醫(yī)生們應(yīng)用雷帕霉素成功治療了一位具FBXW7突變的肺癌患者[13]。此患者為EGFR和ALK野生型，應(yīng)用雷帕霉素前多種特異性療法均無(wú)法阻止其腫瘤的進(jìn)展。3 精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)技術(shù)正如它的名稱所示，精準(zhǔn)醫(yī)療需要精準(zhǔn)的診斷工具和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，例如遺傳測(cè)試、鑒定與疾病相關(guān)的藥物靶點(diǎn)（圖 4），影像分析和選擇合適的患者做臨床試驗(yàn)。筆者認(rèn)為所有能夠滿足臨床上進(jìn)行個(gè)體化治療且提高療效，減少副作用的方法和技術(shù)都可以劃為精準(zhǔn)醫(yī)療的范疇，因而適用于精準(zhǔn)醫(yī)療的方法和技術(shù)并沒(méi)有什么限定。從方法學(xué)上來(lái)講可分為間接的和直接的兩大類（圖 5）。間接方法是指由基因（生物標(biāo)記）檢測(cè)及診斷并通過(guò)統(tǒng)計(jì)/數(shù)學(xué)信息模型選擇治療方案，生物大數(shù)據(jù)和知識(shí)背景是此方法的奠基。目前處于大數(shù)據(jù)年代，此方法也討論的最多；直接方法是指將患者腫瘤細(xì)胞或組織通過(guò)2D 細(xì)胞培養(yǎng)或3D 組織或類器官培養(yǎng)（3D organoid culture）或病人源性異種移植（patient derivedxenograft，PDX）模型來(lái)進(jìn)行抗癌藥物的直接篩選從而選擇最佳治療方案。圖 5間接的和直接的適用于精準(zhǔn)醫(yī)療的方法和技術(shù)Fig. 5Direct and indirect methodologies and technologies for precision medicine近幾年來(lái)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTCs）和游移DNA（cellfree DNA）的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用為腫瘤無(wú)創(chuàng)診斷、精準(zhǔn)治療和實(shí)時(shí)療效監(jiān)控等方面提供了更便捷的途逕。目前仍然迫切需要研發(fā)可以被用來(lái)更好地預(yù)測(cè)癌癥患者對(duì)藥物反應(yīng)（敏感性或抗藥性）的新方法和新技術(shù)。 生物大數(shù)據(jù)和信息庫(kù)近年來(lái)腫瘤分子病理、基因檢測(cè)等現(xiàn)代分子生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展頗豐，臨床數(shù)據(jù)的采集和積累也突飛猛進(jìn)，但對(duì)這些數(shù)據(jù)的挖掘、評(píng)估、整合和應(yīng)用還亟待加強(qiáng)。可喜的是生物信息技術(shù)方面突飛猛進(jìn)的發(fā)展，特別是在各種組學(xué)方面，為我們提供了前所未有的機(jī)會(huì)去進(jìn)行大數(shù)據(jù)處理來(lái)認(rèn)識(shí)腫瘤的遺傳特征和發(fā)病分子機(jī)理，并對(duì)癌癥的個(gè)體性預(yù)防或治療帶來(lái)準(zhǔn)確且強(qiáng)大的指導(dǎo)。下面介紹兩個(gè)具有重要意義的癌癥基因組研究計(jì)劃：1）癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）項(xiàng)目。該項(xiàng)目于2006年啟動(dòng)，任務(wù)是創(chuàng)制33種不同癌癥基因和分子變化的綜合全景圖，以對(duì)癌癥生物學(xué)、發(fā)病分子機(jī)理和治療獲得更好地了解。此“10000個(gè)癌癥基因組計(jì)劃”已宣告完成。在數(shù)據(jù)生成方面，該項(xiàng)目已經(jīng)取得無(wú)可爭(zhēng)議的成功。2） 國(guó)際癌癥基因組聯(lián)盟（international cancer genomeconsortium，ICGC）計(jì)劃。該計(jì)劃正聯(lián)合各國(guó)科學(xué)家對(duì)癌癥基因組開(kāi)展研究，繪制較為完整的人類癌癥基因圖譜，包括50種不同類型的癌癥，每種癌癥500個(gè)標(biāo)本，總共25000個(gè)癌癥患者的基因圖譜。從基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄等方面分析癌癥的發(fā)生發(fā)展，并希望得到所有與癌癥相關(guān)的基因突變的圖譜。在此計(jì)劃中，中國(guó)負(fù)責(zé)胃癌的基因組測(cè)序，而美國(guó)負(fù)責(zé)腦癌、卵巢癌和胰腺癌等。價(jià)值和意義：1）創(chuàng)立一個(gè)免費(fèi)使用的基因組大數(shù)據(jù)。這將有助于加速癌癥研究，比如筆者利用TCGA數(shù)據(jù)總結(jié)了12個(gè)癌基因在中國(guó)8大常見(jiàn)腫瘤中的突變率（圖 6），可以清楚看出這些基因在不同癌癥的突變情況以及不同基因在同一癌癥的突變組合圖譜。每種癌癥都是不同的。就RAS 基因來(lái)說(shuō)，在約30%的非小細(xì)胞肺癌、50%的結(jié)腸癌、10%的胃癌發(fā)現(xiàn)其突變激活；2）用于精準(zhǔn)醫(yī)療。數(shù)據(jù)被用來(lái)將癌癥基因組學(xué)和臨床更好的整合，直接鑒定基因型—臨床表型的相關(guān)性，開(kāi)發(fā)更好的計(jì)算模型，從而選擇最佳治療方案；3）基因大數(shù)據(jù)用來(lái)尋找新的基因突變并開(kāi)發(fā)相應(yīng)的新藥，即新的靶向治療藥。比如，治療慢性髓樣白血病的一線藥物格列維克（Gleevec）為人類歷史上第一個(gè)成功研制的小分子靶向藥物并首個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。此病的發(fā)生是由于兩個(gè)不同的染色體斷裂且重新配對(duì)形成所謂的“ 費(fèi)城染色體”（Philadelphia chromosome），其結(jié)果是形成了BCR/ABL 融合基因及相應(yīng)的具有高激酶活性的融合蛋白，構(gòu)成疾病的重要發(fā)生機(jī)制。格列維克能夠靶向抑制BCRABL，從而有效治療此型白血病。另1例是幾年前發(fā)現(xiàn)IDH1和IDH2基因在許多癌癥發(fā)生突變，生物醫(yī)藥公司（包括諾華Novartis）開(kāi)發(fā)了針對(duì)IDH1和IDH2突變的靶向治療藥物，現(xiàn)在已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)階段。圖 612 個(gè)癌基因在中國(guó)8 大常見(jiàn)腫瘤中的突變率Fig. 6Mutation rates of 12 cancer genes in 8 mon types of cancers in China 癌癥組學(xué)類技術(shù)主要包括基因組學(xué)（genomics）、蛋白組學(xué)（proteinomics）、代謝組學(xué)（metabolomics）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)（transcriptomics）、RNA組學(xué)（RNomics）、脂類組學(xué)（lipidomics）、免疫組學(xué)（immunomics）和糖組學(xué)（glyics）等。毋庸置疑，基因組學(xué)或基因突變及其檢測(cè)方法研究已成為生物學(xué)研究和臨床精準(zhǔn)醫(yī)療的熱點(diǎn)和基礎(chǔ)。癌相關(guān)基因變化的形式主要有點(diǎn)突變、小缺失、插入、染色體易位或逆轉(zhuǎn)、雜合性喪失、擴(kuò)增、甲基化及染色體非組蛋白改變等。精準(zhǔn)醫(yī)療并不單純是DNA測(cè)序，如針對(duì)人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）狀態(tài)的檢測(cè)方法包括傳統(tǒng)免疫組化和熒光原位雜交（FISH）。癌基因和抑癌基因的激活和失活有多種表現(xiàn)形式，其中基因產(chǎn)物過(guò)度表達(dá)為重要形式之一，可表現(xiàn)為mRNA和蛋白質(zhì)量的增加，此外，基因擴(kuò)增可表現(xiàn)為基因拷貝數(shù)的增加，這些基因表達(dá)的異常，均可加以檢測(cè)并作為靶向藥物的生物標(biāo)志物（表 1）。表 1常用腫瘤靶向藥物和相應(yīng)的伴隨生物標(biāo)志物Table 1Common tumortargeted drugs and theircorresponding panion biomarkers1）生物芯片技術(shù)（microarray）。把生物信息片段或成分打印在支持介質(zhì)表面的微陣列雜交技術(shù)，可以說(shuō)是產(chǎn)生大數(shù)據(jù)的首個(gè)高通量生物技術(shù)?，F(xiàn)有的芯片包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)、糖分子、甲基化、細(xì)胞和組織等類型。隨著第二代測(cè)序技術(shù)
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