腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療概念、技術(shù)和展望doc(存儲版)
【正文】 d direct (patientderived cells and tissues for direct anticancer drug screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed.Key words:病人源性細(xì)胞和組織腫瘤為一復(fù)雜和多樣性疾病，在分子遺傳上 具有很大異質(zhì)性，即使相同病理類型的癌癥患者，對抗癌藥物反應(yīng)迥異，因此腫瘤學(xué)科成為精準(zhǔn)醫(yī)療的最重要領(lǐng)域之一。patientderived cells and tissue此舉措很快得到了美國政府研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)界的熱烈響應(yīng)[2,圖 1而如何應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)來解釋中醫(yī)這些個體化對癥治療的機(jī)制和基礎(chǔ)，尤其在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用，則是一個非常有意義，也是極具挑戰(zhàn)性的現(xiàn)代課題。人類基因組計劃無疑是走向精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵第一步。正因?yàn)檫@樣的異質(zhì)性（heterogeneity）（圖 2），病理同類型癌癥患者對目前可用藥物的反應(yīng)率差別很大。放療和化療的多樣性反應(yīng)Fig. 3而很多這種靶向治療或藥物都伴隨有相應(yīng)的分子生物學(xué)標(biāo)志，即伴隨生物標(biāo)志物（panion biomarker），或相關(guān)配套診斷試驗(yàn)，以確定病人對藥物反應(yīng)或發(fā)生副作用的可能性[11]。他們首先發(fā)現(xiàn)了FBXU7為P53依賴性腫瘤抑制基因，而其功能意義在于與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）結(jié)合并使之降解。間接方法是指由基因（生物標(biāo)記）檢測及診斷并通過統(tǒng)計/數(shù)學(xué)信息模型選擇治療方案，生物大數(shù)據(jù)和知識背景是此方法的奠基。下面介紹兩個具有重要意義的癌癥基因組研究計劃：1）癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）項(xiàng)目。價值和意義：1）創(chuàng)立一個免費(fèi)使用的基因組大數(shù)據(jù)。另1例是幾年前發(fā)現(xiàn)IDH1和IDH2基因在許多癌癥發(fā)生突變，生物醫(yī)藥公司（包括諾華Novartis）開發(fā)了針對IDH1和IDH2突變的靶向治療藥物，現(xiàn)在已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)階段。表 12）第二代測序技術(shù)（nextgeneration sequencing，NGS）。Several major highthroughput nextgenerationsequencing platforms or instruments andtheir manufacturers currently on the market3）Panomics 技術(shù)。應(yīng)用領(lǐng)域包括基因表達(dá)譜研究（800個基因分析通量）、小RNA分析、拷貝數(shù)多樣性分析和幫助二代測序進(jìn)行后期驗(yàn)證。然而，在含高水平血清的二維培養(yǎng)平皿中即便是原代細(xì)胞的培養(yǎng)，代表著一種過度簡單化和脫離機(jī)體的生物學(xué)系統(tǒng)。腫瘤組織能保留患者完全相同的遺傳和形態(tài)學(xué)的特征，為藥物篩選和新藥開發(fā)提供了很具預(yù)測力的個性化抗癌藥物療效檢測平臺。與二維細(xì)胞培養(yǎng)的方法相比，三維類器官的組織結(jié)構(gòu)與它們起源的組織樣本高度相似?？傊?，3D類器官腫瘤模型為臨床提供了一條令人興奮的新途徑來制定精準(zhǔn)醫(yī)療的方案。另外，新技術(shù)的開發(fā)和最新進(jìn)展將影響此領(lǐng)域的研究和應(yīng)用，例如，基因組編輯工具（如CRISPRCas9）提供了前所未有的能力，以快速的、可擴(kuò)展的和更具成本效益的方式，來研究遺傳變異，而且有應(yīng)用于臨床治療的潛能。由于受篇幅限制，本文不再詳述。6）組學(xué)數(shù)據(jù)的管理、臨床資料的精確性以及檢測程序的規(guī)范化。精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施如何與中國的醫(yī)療體制改革體系相結(jié)合，例如在提升全民醫(yī)療福利、疾病早期診斷、合理配置醫(yī)療資源、有效控制醫(yī)保費(fèi)用等方面依然任重道遠(yuǎn)。Science and Engineering Ethics, 1999, 5: 261 272.[7]The Office of Science and Technology Policy (OSTP). Federal policy on research misconduct[J].美國醫(yī)院和保險業(yè)對OncotypeDX檢測的接受就花費(fèi)了5年左右的時間。藥物效能可能僅僅在一類患者亞群中明顯，而不是在所有人群中。精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)該與精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)預(yù)后，甚至精準(zhǔn)毒理等共同實(shí)施，因?yàn)樗鼈兪峭ㄟ^遺傳特性有機(jī)結(jié)合在一起的。非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的可行性建議方案Fig. 9雖然目前有一些類器官培養(yǎng)的報道問世，但其在臨床上的應(yīng)用受限于對培養(yǎng)類器官的精確定量和高通量的樣本和數(shù)據(jù)處理[21]。三維類器官培養(yǎng)模型近年來得到了生物醫(yī)藥界的關(guān)注[18]。3）病人源性異種移植。作為最早的藥物篩選模型仍然被廣泛使用于醫(yī)藥行業(yè)[15]。其核心技術(shù)是nCounter分析系統(tǒng)，是直接對基因表達(dá)進(jìn)行多重計數(shù)的全新數(shù)字式技術(shù)，利用分子條形碼和單分子成像來檢測及統(tǒng)計每一個反應(yīng)體系中特定轉(zhuǎn)錄本的數(shù)量，表現(xiàn)出極高的靈敏度、精確度和重復(fù)性。圖 7而且，此技術(shù)在生物感測器（biosensor）等方面的開發(fā)和應(yīng)用前途無量。精準(zhǔn)醫(yī)療并不單純是DNA測序，如針對人類表皮生長因子受體2（HER2）狀態(tài)的檢測方法包括傳統(tǒng)免疫組化和熒光原位雜交（FISH）。此病的發(fā)生是由于兩個不同的染色體斷裂且重新配對形成所謂的“ 費(fèi)城染色體”（Philadelphia chromosome），其結(jié)果是形成了BCR/ABL 融合基因及相應(yīng)的具有高激酶活性的融合蛋白，構(gòu)成疾病的重要發(fā)生機(jī)制。從基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄等方面分析癌癥的發(fā)生發(fā)展，并希望得到所有與癌癥相關(guān)的基因突變的圖譜。 生物大數(shù)據(jù)和信息庫近年來腫瘤分子病理、基因檢測等現(xiàn)代分子生物學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展頗豐，臨床數(shù)據(jù)的采集和積累也突飛猛進(jìn)，但對這些數(shù)據(jù)的挖掘、評估、整合和應(yīng)用還亟待加強(qiáng)。筆者認(rèn)為所有能夠滿足臨床上進(jìn)行個體化治療且提高療效，減少副作用的方法和技術(shù)都可以劃為精準(zhǔn)醫(yī)療的范疇，因而適用于精準(zhǔn)醫(yī)療的方法和技術(shù)并沒有什么限定。這證明了腫瘤基因突變與藥物和治療反應(yīng)的相關(guān)性，而根據(jù)基因突變的信息和組合來決定患者的靶向治療方案是精準(zhǔn)醫(yī)療的大方向。每個腫瘤都與特定癌基因的突變和相關(guān)信號通路的異常相關(guān)聯(lián)（圖 4），而這些信息是用來確定藥物治療靶點(diǎn)和干擾通路的基礎(chǔ)，如同時應(yīng)用IGF1R和ALK抑制劑的聯(lián)合靶向治療，有效提高了對含
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