91)周佳-敗血癥影響藥動學(xué)行為的病理生理機制及其對抗生素tdm監(jiān)測doc(編輯修改稿)
2024-08-11 22:30 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 。（2）伴發(fā)器官衰竭的敗血癥患者體內(nèi)情況有報道，敗血癥重癥患者體內(nèi)，有15%~23%的幾率發(fā)生急性腎衰，從而降低藥物清除率，延長半衰期，血藥濃度升高和/或代謝物蓄積。目前持續(xù)腎臟替代療法(CRRT)已在ICU中普遍用于應(yīng)對急性腎功能衰竭。實施CRRT時，將引入一個體外清除率，從而影響藥物的藥動學(xué)行為。對于親水性強的藥物，它們在健康志愿者體內(nèi)一般具有較高的清除率和較小的分布容積，據(jù)此可推測它們很易隨CRRT排出體外，采用高流速的CRRT將顯著增加它們的清除。關(guān)于這方面的細節(jié)在此不作詳述。對一些特殊的藥物，盡管主要消除途徑在疾病中受到影響，但是其他消除途徑會減弱這種影響。如環(huán)丙沙星，主要是經(jīng)腎排泄，據(jù)此有人認為在敗血癥患者及腎衰患者體內(nèi)需考慮降低劑量，但是研究結(jié)果顯示，根據(jù)血清肌酐濃度或肌酐清除率而調(diào)整的劑量導(dǎo)致體內(nèi)濃度低于治療水平[7,8]，這是由于藥物經(jīng)腸排泄及膽汁排泄的增加從而抵消了經(jīng)腎排泄減少的影響。上述各種病理生理因素對藥師預(yù)測敗血癥患者體內(nèi)藥物藥動學(xué)行為或解釋治療藥物監(jiān)測結(jié)果具有指導(dǎo)性意義。但是，在一位重癥患者體內(nèi)，上述一些病理生理變化往往是同時出現(xiàn)的，并且隨著治療過程中疾病的發(fā)展或轉(zhuǎn)歸，上述病理生理變化將呈現(xiàn)不同程度或發(fā)生逆轉(zhuǎn)。因此，預(yù)測藥動學(xué)的變化具有不確定性。為了更好預(yù)測各類抗生素在病理機體中藥動學(xué)行為，也需要了解各類抗生素本身藥動學(xué)特點。2 幾類抗生素藥動學(xué)特點及敗血癥治療中劑量調(diào)節(jié)情況 氨基糖苷類氨基糖苷類藥物大部分以原形經(jīng)腎小球過濾排出體外。不同程度的腎功能障礙引起腎清除率的變化是引起這類藥物血漿峰濃度在不同患者之間差異很大的重要原因之一[9]。這類藥物在敗血癥無器官障礙患者體內(nèi)清除率顯著增加[10]，表觀分布容積也增大。Vd增大導(dǎo)致藥物血漿峰濃度降低，為了達到有效治療濃度，需要增加劑量。但是考慮到藥物的毒性，劑量增加存在爭議。隨著病情好轉(zhuǎn)，Vd會變小，因此后續(xù)治療需隨病情變化而采用個體化劑量方案。有學(xué)者提出從藥動學(xué)的角度調(diào)整氨基糖苷類藥物在重癥患者體內(nèi)的應(yīng)用可提高治愈率。敗血癥重癥患者氨基糖苷類用藥劑量總結(jié)：病理機體中組織低灌注及氨基糖苷類較弱的組織穿透力可能會影響其根除組織中病原菌的能力，從而一些研究者提出在敗血癥休克的治療中，氨基糖苷類需要更高的血藥峰濃度才有效。但是這種劑量調(diào)節(jié)需要充分考慮藥物的毒性。由于此類藥物主要由腎臟途徑清除，他們的劑量調(diào)節(jié)是根據(jù)肌酐清除率估算出患者殘存的腎功能而進行的。當(dāng)腎功能不確定時，需根據(jù)血漿谷濃度監(jiān)測藥物的清除率。急性腎衰時，藥物肌酐清除率降低，氨基糖苷類藥物的常規(guī)負荷劑量可以使用，但是，其后的劑量必須減少或劑量之間的間隔必須延長，如每36或48小時給藥一次。在較長的給藥間隔中，建議采取維持劑量以增大Cmax/MIC值。Bayesian反饋法可用于監(jiān)測每日一次給藥后氨基糖苷類藥物的情況。當(dāng)氨基糖苷類合用多巴胺或多巴酚丁胺等促血流動力學(xué)藥物時，強烈建議開展治療藥物監(jiān)測，以處理潛在的藥物相互作用或預(yù)防偏低的抗生素劑量。 β內(nèi)酰胺類抗生素β內(nèi)酰胺類抗生素在敗血癥重癥患者體內(nèi)的藥動學(xué)與在其他患者體內(nèi)有較大差異。一些研究顯示其表觀分布容積會增大。有研究顯示，單劑服用頭孢吡咯后，血漿峰濃度及骨骼肌組織間液AUC在敗血癥患者體內(nèi)均顯著下降，這是由于感染引起毛細血管通透性增強而導(dǎo)致組織水腫，增大了藥物的分布容積所致[11]。在10例伴有嚴(yán)重敗血癥，靜脈接受頭孢曲松治療的腎功能正常的重癥患者治療中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的低蛋白血癥導(dǎo)致頭孢曲松的表觀分布容積顯著增大，并且藥物的清除率增加了一倍[11]。因此研究者建議對這類伴有嚴(yán)重低蛋白血癥但是腎功能正常的重癥患者用頭孢曲松治療時，應(yīng)該縮短劑量間隔或者采取等劑量連續(xù)靜脈滴注給藥的方式。在血清肌酐水平正常，無器官功能障礙的敗血癥患者體內(nèi)，此類藥物清除率增加，引起血藥濃度降低。有研究顯示，頭孢吡肟和頭孢匹羅的清除率與肌酐清除率呈線性。藥動藥效學(xué)模型研究顯示，可以據(jù)肌酐清除率預(yù)測TMIC，當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)劑量方案時，這類藥物血藥濃度將降低，所以根據(jù)腎功能的變化進行劑量調(diào)節(jié)是優(yōu)化β內(nèi)酰胺類藥物治療的一個重要方面。當(dāng)腎功能增強時，優(yōu)先考慮增加給藥頻率以保證TMIC最大化。研究顯示對敗血癥患者，連續(xù)靜脈滴注頭孢曲松比一次大劑量用藥相比有臨床及細菌學(xué)治療方面的優(yōu)越性[11]。當(dāng)敗血癥重癥患者出現(xiàn)肝腎功能障礙時，β內(nèi)酰胺類藥物清除率將降低，出現(xiàn)高于預(yù)期水平的血藥濃度。此時需要考慮降低劑量。嚴(yán)重敗血癥還可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為中性粒細胞減少癥。一項采用Klebsiella pneumoniae 的前期研究顯示出現(xiàn)中性粒細胞減少癥不會降低β內(nèi)酰胺類藥物的抗菌效應(yīng)，但是當(dāng)抗菌治療停止后易復(fù)發(fā)感染[12]，所以建議接受β內(nèi)酰胺類藥物治療的重癥患者用藥至血細胞計數(shù)正常時才可停藥。 碳(雜)青霉烯類研究顯示，亞胺培南清除率與肌酐清除率呈線性相關(guān)，當(dāng)肌酐清除率低于3L/h時，需要考慮降低劑量[12]。血透
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