【文章內(nèi)容簡介】 求。圖3－1為生產(chǎn)廠提供了對特定產(chǎn)品、工藝和區(qū)位的經(jīng)必要理由證明的制藥用水要求總覽。由于要闡述的情況各不相同，所以要提供一種通過判定樹幾乎是不可能的。圖3－1 制藥水質(zhì)量判定樹　圖略注：藥品用途中的承諾重于本判定樹的建議。注：1） 采用試驗步驟定義，有些分析方法需要USP制藥用水。而水的質(zhì)量應符合分析方法的要求。2） 同時執(zhí)行GMP和非GMP工序的試驗室應遵循GMP路線。3） 非制藥用水的純化遠高于制藥用水。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量要符合產(chǎn)品的工藝過程和質(zhì)量標準。非制藥用水至少必須符合EPA（或類似的EU或日本標準）微生物學質(zhì)量的飲用水要求。4） 最終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)品型號和隨后的工序的確定。對產(chǎn)品接觸面的地方要消毒，可用適用的非制藥用水最后沖洗。這種方法對后面的消毒步驟可能必須采用更嚴格的鑒定標準。5） 產(chǎn)品在下游處純化6） 對非無菌非腸道APIS等級藥品最后純化工序用水應采用更嚴格的內(nèi)毒素要求（例如：WFI質(zhì)量）。圖1－1給大部分產(chǎn)品接觸水應用提供“基本”要求。藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品開發(fā)的水質(zhì)標準由產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品的預定用途確定。專用產(chǎn)品和工藝過程特性可以確定比給出的或多或少嚴格的標準都合適。上圖給工程師選擇制藥用水質(zhì)量方面的一些通用指南。關于制藥用水選用本臨界值時，應努力謀求專家的QA忠告，目的是獲取更詳細意見。一旦按用途確定制藥用水要求，下表給制藥工業(yè)各種制藥用水列出一般設計方案。零部件的順序和實際安裝的設備在整個制藥工業(yè)中變化很大。評價方案使用的主要標準有： 制藥用水標準的適用技術規(guī)范（即：該規(guī)范必須適于制藥工藝過程和產(chǎn)品。）l 生產(chǎn)符合成分和質(zhì)量的制藥用水l 監(jiān)測保證符合技術規(guī)范的主要性能指示器l表3－1 標準的制藥工藝過程用水類型制藥用水類型加工單元作業(yè)標準工藝過程用水類型說明初級濾清軟化流行性碳濾清離子交換（陽離子/陰離子－第一階段）RO（第一次通過）RO（第二次通過）離子交換（混合床－第二階段）蒸餾釜EDI超過濾二次通過RO水產(chǎn)品分級RO系統(tǒng)DI水普通再生或非現(xiàn)場再生離子交換/混合床系統(tǒng)RO/DI水由混合床DI系統(tǒng)跟蹤的一次和二次通過RO的變量RO/EDI水一次通過RO和電離系統(tǒng)DI/UF水再生混合床/超過濾系統(tǒng)RO/DI/UF水一次通過RO/非再生（或非現(xiàn)場再生）混合床/超過濾系統(tǒng)UP水經(jīng)常采用某種預處理的超過濾蒸餾水經(jīng)常采用某種預處理的各種蒸餾釜配置各種預處理配置主要延長 蒸餾釜的壽命成本含意確定制藥/醫(yī)療器械水生產(chǎn)的成本是錯綜復雜的。成本完全是預算的，但根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、系統(tǒng)設計、實際用途等等變化很大。將供水費用加到預處理（例如，介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和添加化學制劑）和最后處理（例如：主要是去除和拋掉離子）費用中，即可獲取生產(chǎn)制藥用水的總營業(yè)成本。對驗證、正在進行的QA/QC以及廢物處理和污水處理等等其他重要費用應預先預算。此外，調(diào)整產(chǎn)業(yè)必須考慮不合格和水系統(tǒng)故障風險（費用）。關于城市供水，甚至美國之外的國家變化更大，其標準為1～3元/1000加侖。然后用供水（表面或地面）質(zhì)量、生產(chǎn)技術和有關資本費用以及產(chǎn)品水技術規(guī)范確定制藥用水系統(tǒng)的總凈現(xiàn)值（NPV）。選用的制藥用水系統(tǒng)設計方案的類型一般根據(jù)供水總溶解固體和硬度級、有機和膠質(zhì)成分以及預計的供水系統(tǒng)公共費（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。對維修要求和可供資源亦應予以考慮。盡管生產(chǎn)制藥（USP純化）或非制藥工藝水的處理系統(tǒng)經(jīng)營成本變化很大，但各種類型的工藝水的凈現(xiàn)值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通過使用非再生混合床瓶式系統(tǒng)，一般是再生非現(xiàn)場生產(chǎn)的DI工藝水。不過，膜基系統(tǒng)確定或多或少取得制藥用水生產(chǎn)的最低凈現(xiàn)值。NPV分析通常根據(jù)水系統(tǒng)的投資費和系統(tǒng)的5年運行費。選擇的周期必須長，足以使運行費成為一個重要因素，但是，對合理分析運行費回收和增加資本支出，時間要盡量短。除了水的質(zhì)量和生產(chǎn)的方法外，在其他地方會找到費用節(jié)約的機會。諸如細篩沖洗、濕潤、鍋爐供水等等其他用水，常?？捎妙A處理或處理系統(tǒng)的廢水。本指南各章也按照設計標準、獨立單元操作方法和系統(tǒng)闡述費用節(jié)約問題。3?3 系統(tǒng)計劃高純化水和蒸汽使用非常廣泛，并且常常是制藥設施最昂貴的原料或公用設備。管徑不合適或者選擇蒸汽或水系統(tǒng)都能限制或者甚至管徑不足時停止生產(chǎn)；或者綜合考慮重復質(zhì)量，并增加若超管徑時的投資費。不過，系統(tǒng)管徑不是設計工作的起點。若確定水質(zhì)要求和用途恰當，則能節(jié)省建造和運行費。圖3－2圖示在規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)時，設計師所面臨的系統(tǒng)界限、限制和約束。初始系統(tǒng)規(guī)劃揭示確立設計標準基礎的基本界限。系統(tǒng)的基本界限有水質(zhì)、使用點標準和系統(tǒng)標準。每個界限的限度必須在初始規(guī)劃時確定。包圍每個界限的箭頭代表建立更特別運轉策略和范圍的限制。給上述限制提供資料時，設計師應指示驗收范圍，而不是特殊值或位置。這在最后規(guī)劃和詳細設計決定中更允許有伸縮性。某些限制的現(xiàn)實有時將迫使采用特殊策略。只要設計決定得出系統(tǒng)界限限制內(nèi)的答案，那么，完全可接受該決定。其例子是使用點標準需用微生物控制非制藥用水的設施。不過，在毗連區(qū)域有時會有超管徑的WFI系統(tǒng)，所以設計師決定給使用點提供WFI。在該實例情況下，確定水質(zhì)的文件應辨別產(chǎn)品所需的質(zhì)量，并且為何代之使用WFI。本章主要強調(diào)概述規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)的系統(tǒng)途徑。圖3－2概述選擇水質(zhì)開始的規(guī)劃方法，其前提是已知自己系統(tǒng)的約束和限制。然后在初始系統(tǒng)規(guī)劃履行后制訂使用點標準。上述順序步驟常常因為設計過程資料重復而重復，并且識別系統(tǒng)總界限的進一步標準。圖3－2 制藥用水系統(tǒng)規(guī)劃3?3?1 制訂水質(zhì)量評價水系統(tǒng)第一步是專用產(chǎn)品和處理作業(yè)所需水系統(tǒng)的選擇。選擇主要按照劑量和劑型以及給使用水的產(chǎn)品確定的微生物/化學純度標準。另外，選擇還必須考慮對質(zhì)量控制、安裝/運行費、維修/實際影響等等因素。關于開發(fā)判定樹制訂可能的水質(zhì)量，請參見第3?2節(jié)。每一使用點都要標志水質(zhì)記錄，指示每個決定的基礎。支持文件的簡明注解將用于規(guī)劃過程后面階段。系統(tǒng)設計約束可提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標準的動力，尤其是說明變化不影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時。3?3?2 賦予使用點特性一旦確定水質(zhì)量初始選擇，應對每一使用點賦予操作標準特性。應開發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設計所需的基本標準。每個使用點應當注解進水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，或供水系統(tǒng)的處理點。確定范圍而不是固定值，對最后設計允許采用更彈性的方法，這會增加系統(tǒng)最佳化的機會。本資料能采用許多方法編制，但規(guī)劃周期的展開表能簡化規(guī)劃過程，并給今后詳細的設計工作提供清楚的決定路徑。表3－1為賦予使用點流量和系統(tǒng)要求使用的展開表。主要用流量測定管路尺寸，而日常使用導致存儲和生產(chǎn)決定。差異因素是平衡預期用途的一種方法，假設所有負荷不是每天或同時發(fā)生。本表表示可能同天但絕不是同時使用的CIP系統(tǒng)和制動墊圈。因此，僅較高的流量適于設計流量欄所示的循環(huán)管徑。而要求流量可用于支路管定徑。表3－2 使用點標準設備 名稱 流量 日期使用 說明 要求 差異 設計 要求 差異 設計 （LPM） 因素 （LPM） （LPD） 因素 （LPD） CIP洗滌循環(huán) 4001400120011200假設總共23分鐘4個操作步驟重復循環(huán) 制動 墊圈 200004601460假設1次清洗循環(huán)/日、100升/漂洗、3次漂洗/循環(huán)、1次溢流漂洗/循環(huán)。@80分鐘為2LPM。 一旦最后確定位置和質(zhì)量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。對較大系統(tǒng)，這可借助計算機和模擬或展開表軟件完成，而對小系統(tǒng)，可手工完成。此時，基本工藝流程圖還提供水質(zhì)量、位置和使用點性能的完好插視圖。圖3－3 水使用曲線圖3?3?3 制訂系統(tǒng)標準直方圖分析有助于確定系統(tǒng)的全部峰值要求、平均要求和峰值要求時間周期與流量關系。圖3－4表示用圖3－3 24小時要求輪廓的假設的儲水箱輪廓。最低水位或是最佳水位接通蒸餾釜都無“經(jīng)驗法則”。不過，曲線圖給制訂的各種方案提供方法模擬故障的恢復時間、今后擴大或縮小的生產(chǎn)能力，并分析設計正確尺寸的水生產(chǎn)、貯水和配水系統(tǒng)的其他因素。系統(tǒng)規(guī)劃和分析還揭示影響設計和常常導致設計師重新評價前面所述的基本界限的其他約束。約束可包括諸如下列內(nèi)容： 系統(tǒng)無論什么時候都必須可用嗎？l 停機時約束是什么？l 車間/人員能正確掌握化學制品嗎？允許就位嗎？l 是批量或連續(xù)生產(chǎn)嗎？l 是專用產(chǎn)品或是多產(chǎn)品類嗎？l 處理的產(chǎn)品之間怎樣競選？l 消毒要多少時間？必須提供余量時間，以便滅菌有充分的時間？l圖3－4 貯水箱水面曲線圖3?3?4 重新檢查水的質(zhì)量若溫度范圍和要求賦予特性的各使用點，則要重新檢查水的質(zhì)量。使用點標準徹底審查一般揭示很多允許的供水條件。因為操作多個水系統(tǒng)提供成品期望的正確水條件一般是不實際的，所以必須采取折衷辦法。折衷法可以包括提供的水質(zhì)量，比簡化水處理或輸水系統(tǒng)或控制限制最大要求使用點水耗條款所要求的水質(zhì)量高。不管何仲折衷法，水必須在界限限制條件下輸送。3?4 系統(tǒng)設計一旦確定支持區(qū)域、備用要求、今后增大或擴大生產(chǎn)能力，即能著手系統(tǒng)的詳細設計。工藝要求決定配水系統(tǒng)的各使用點（POU）。用戶位置決定如何配置系統(tǒng)（例如：中間儲存、多環(huán)路/多支路等等）。一個或若干個使用點都可要求不同的質(zhì)量或其他性能。在這種情況下，應考慮水系統(tǒng)標準的其他方法，例如采用環(huán)境或冷配水/加熱系統(tǒng)。因為可能無法對冷系統(tǒng)進行正常的加熱消毒，所以還必須考慮車間班次的工作時間。此時，應將初始計劃階段辨別的界限、限制和約束并入設計方案。進一步考慮事項可包括系統(tǒng)需要支持的實際區(qū)域、一個生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場的多幢樓。這可決定系統(tǒng)的規(guī)模，并可決定系統(tǒng)是否由多水箱或多環(huán)路貯水和配水系統(tǒng)組成。例如：中間系統(tǒng)的最初資本比較高，但運行和維修費就比較低，因此，每單元總成本可能比較低。資本高主要是因為生產(chǎn)、貯水和配水設備或系統(tǒng)比較大。換句話說，每個較小系統(tǒng)的多生產(chǎn)分系統(tǒng)初始費較低，但就投資和相同總生產(chǎn)能力的運行和維修費較高。所有分系統(tǒng)都有固定的容量，并且終將發(fā)生故障。因此，如果一個設備發(fā)生故障，應按示意圖處理停機時間。此時，應考慮使用諸如蒸餾釜或去電離設備等主要零部件的備用生產(chǎn)設備?？梢杂贸皽笫讲僮鞣ㄊ褂脗溆迷O備和/或滿足最高要求的特殊持續(xù)時間。下面的章節(jié)探討制藥級用水生產(chǎn)所需的各種單元操作可采用方法的更詳細說明。因為要詳細開發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關質(zhì)量、費用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南——水和之蒸汽系統(tǒng)(四)之預處理方案??4?1 引言預處理是最后（最終）水處理工序前的全部工序或單元操作。預處理是一系列單元操作，旨在改善供水質(zhì)量，以便用最佳質(zhì)量的水輸給最終處理工序。最終工序可以采用反滲透、超濾法、多或混合床去離子法或蒸餾法。第五和第六章將分別討論最終工序。反滲透法因為可能是最終處理工序外的預處理工序，所以是唯一的方法。本章和本指南附錄探討在預處理中的反滲透法應用，但第五和第六章討論作為一種技術的反滲透法。本章的頭幾節(jié)討論預處理方案，包括預處理進水和出水質(zhì)量的處理方案（編程序問題）。然后本章再討論四組雜質(zhì)的處理方案（即：單元操作）選擇： 污垢控制－混濁和微粒清除l 銹垢控制－硬物和金屬清除l 有機物和微生物雜質(zhì)清除l 微生物控制劑清除l本章末尾圖4－1概述預處理方案。本章的最后幾節(jié)討論陰離子成分/濃度、PH、建造材料和預處理系統(tǒng)控制的重要性。本討論是根據(jù)本指南附錄介紹的技術說明進行的。4?2 預處理工藝設計預處理系統(tǒng)的工藝設計是單元操作說明或處理進水的工序。標準資料包括各種蒸汽的流量、溫度、壓力和成分。給定單元操作的設備詳細機械設計或工序不屬本指南范圍。預處理系統(tǒng)的工藝設計（編程序問題）可包括下列內(nèi)容：a） 最終處理過程所需的用水量和質(zhì)量b） 制藥工藝和微生物控制方法中使用的有關水的溫度制約c） 選擇最終處理方案，因為該方案規(guī)定經(jīng)過預處理所需的水質(zhì)量d） 進水質(zhì)量是預處理系統(tǒng)的輸入質(zhì)量（每年驗證水質(zhì)量）e） 進水質(zhì)量與期望的出水質(zhì)量間的差別。進/出水差別決定必須由預處理系統(tǒng)清除雜質(zhì)。采用物料平衡方法，即可確定進/出水差別。另外，應注意雜質(zhì)和微量組分f） 預處理方案要為期望去除雜質(zhì)創(chuàng)造條件，同時要考慮勞力、經(jīng)濟、廢物處置、環(huán)境問題、驗證和可用場地以及公用設施的可能性除了確定雜質(zhì)清除方案外，微生物控制所采取的措施是預處理系統(tǒng)過程設計不可分割的一部分。考慮的問題包括：a） 如果進入預處理系統(tǒng)的飲用優(yōu)質(zhì)水來向美國的市區(qū)，那么，水中一般包含當作微生物控制劑的氯或氯胺。在歐洲，臭氧是更普通的微生物控制劑。控制劑濃度應足以保護預處理的初始工序。b） 若微生物控制劑數(shù)量不足，可另外添加微生物控制劑或采取措施定期消毒預處理系統(tǒng)的起始設備。這種方法適于水來自水源而不是市區(qū)。這可保證增加監(jiān)測供水和初始工序。c） 在預處理過程的某些點位，必須先清除微生物控制劑后再輸入最終處理工序。此時，在消除微生物控制劑后，必須給處理工序選擇連續(xù)或定期消毒措施。制藥用水應包含“無添加物質(zhì)”的USP要求，該要求消除給“純化水”或“注射用水”添加化學制劑。不過，預處理不禁止添加化學制劑。預處理經(jīng)常添加化學制劑，然后在預處理或最后處理中予以清除。例舉的一些實例為： 氯（控制微生物生長，并在預處理后面階段清除）l 鈉離子（多價離子交換軟化劑，并在去除離子過程中清除）l 酸（去除二氧化碳、平衡離子脫氣作用，并在隨后的離子去除過程中清除）l 亞硫酸鹽（減少氧化物的氯氣或氯胺，