海藻酸鈉水凝膠藥物釋放doc(編輯修改稿)
2025-08-11 05:57 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 4所示。圖4 化學(xué)交聯(lián)制備海藻酸鈉水凝膠的示意圖海藻酸鈉的糖醛酸單元含有兩個(gè)羥基，可以與戊二醛、環(huán)氧氯丙烷、硼砂等小分子交聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)。但這些交聯(lián)劑均具有生物毒性，在水凝膠使用前應(yīng)完全除去。海藻酸鈉與戊二醛在HCI的催化作用下發(fā)生縮醛反應(yīng)，可制得交聯(lián)的凝膠網(wǎng)絡(luò)。與鈣離子交聯(lián)的海藻酸鈉凝膠粒子相比，戊二醛交聯(lián)的海藻酸鈉水凝膠對藥物的“突釋”現(xiàn)象有所改善，但還不是很理想，而且藥物的負(fù)載率低。為解決這一問題，可向凝膠網(wǎng)絡(luò)中引入親水性的非離子型聚合物，如瓜爾膠(GG)。GG中含有伯輕基和仲輕基，可被戊二醛交聯(lián)。在海藻酸鈉和瓜爾膠的體系中，同時(shí)存在SA一SA、GG一GG和SA一GG三種交聯(lián)結(jié)構(gòu)，海藻酸鈉/瓜爾膠水凝膠對蛋白質(zhì)的負(fù)載率有很大程度的提高，而且緩釋性更好[14]。海藻酸鈉溶于水后，其分子結(jié)構(gòu)中的梭基以一COO一反應(yīng)活性較低。一般情況下，先用EDC/NSH將羧基活化，再與帶有伯胺的分子發(fā)生縮合反應(yīng)，如乙二胺、蛋白質(zhì)等均可交聯(lián)海藻酸鈉的梭基。Tada等人[15]將人血清白蛋白(HAS) 作為交聯(lián)劑制備了海藻酸鈉水凝膠(HASAL)。由于HAS和海藻酸鈉均具有生物相容性和生物可降解性，HASAL水凝膠可作為藥物載體，并且對帶有正電荷的二丁卡因(局部麻醉藥)具有較大的負(fù)載量。同時(shí)，HAS也是一種藥物，當(dāng)HASAL凝膠進(jìn)入腸道后，在酶的作用下，HAS可以從凝膠網(wǎng)絡(luò)中釋放出來。因此，HASAL凝膠作為陽離子藥物的載體比其它水凝膠載體更具有優(yōu)勢。海藻酸鈉分子的糖醛酸單元具有順二醇結(jié)構(gòu)，其順二醇結(jié)構(gòu)中的CC鍵會(huì)被NaIO4氧化，并生成兩個(gè)醛基。醛基的反應(yīng)活性高于H和COO一，從而使海藻酸鈉可以更快的與二胺或多胺類物質(zhì)發(fā)生席夫堿交聯(lián)反應(yīng)。明膠是由18種氨基酸組成的具有蛋白結(jié)構(gòu)的兩性聚電解質(zhì)，其分子鏈中含有大量的氨基，可以與氧化海藻酸鈉生成席夫堿。采用酶交聯(lián)法制備水凝膠既可以避免使用有毒的小分子交聯(lián)劑，又可以提高凝膠的強(qiáng)度，還可以提高水凝膠的生物相容性。酶具有高效性，其催化效率是無機(jī)催化劑的107013倍，并且反應(yīng)條件溫和，還具有專一性，一種酶只能催化一種或一類化學(xué)反應(yīng)，避免了副反應(yīng)的發(fā)生。因此，酶交聯(lián)法制備水凝膠更具有應(yīng)用前景。互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(IPN)是由兩種或兩種以上的交聯(lián)聚合物通過網(wǎng)絡(luò)的相互貫穿、纏結(jié)而成的聚合物體系[16]，當(dāng)體系中只有一種聚合物交聯(lián)時(shí)，稱之為半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(SemiIPN)。IPN技術(shù)可以選擇具有某種特殊性能的聚合物來彌補(bǔ)海藻酸鈉的缺陷，例如，引入聚乙烯醇(PVA)可以增加凝膠的彈性，引入聚（N異丙基丙烯酰胺）（NIPAAm）可以使水凝膠具有溫度敏感性。一般情況下，離子交聯(lián)的海藻酸鈉凝膠是剛性的，易碎。這一特性使以膜或者纖維形式存在的海藻酸鈉水凝膠不易保存，這就需要向海藻酸鈉凝膠中引入柔軟性較好的PVA。PVA可以通過反復(fù)冷凍凍的方式形成物理交聯(lián)的水凝膠，PVA水凝膠具有較好的彈性和吸水能力。先將海藻酸鈉溶于PVA的水溶液中，以滴加的方式將該混合溶液添加到含有Ca2+的水溶液制得凝膠粒子，再將凝膠粒子反復(fù)地冷凍解凍，即可得到具有互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的Ca2+Aginate/PVA水凝膠[17]。3智能型海藻酸鈉水凝膠 pH值敏感性海藻酸鈉水凝膠[18]由海藻酸鈉單一組分制成的水凝膠具有pH值敏感性，但不管是物理交聯(lián)還是化學(xué)交聯(lián)，海藻酸鈉水凝膠的藥物緩釋性均不理想，而且凝膠的孔洞較大，藥物在負(fù)載過程中流失嚴(yán)重。因此，一般將海藻酸鈉和其他的高分子組分結(jié)合使用。聚丙烯酸(PAA)分子鏈中含有可解離的羧基，這使得PAA具有pH值敏感性。SAPAA水凝膠在pH，由于海藻酸鈉和PAA中的羧基均以COOH的形式存在，羧基之間的氫鍵作用使水凝膠表現(xiàn)出了明顯的“過溶脹”現(xiàn)象，即凝膠的溶脹比先達(dá)到一個(gè)最大值，然后再減小，直至平衡。 pH值/溫度雙重敏感性海藻酸鈉水凝膠[19]海藻酸鈉具有pH值敏感性，但僅具有這一性質(zhì)還不夠。當(dāng)人體生病時(shí)，病灶部位的pH值和溫度都有可能發(fā)生變化，因此，將具有溫度敏感性的高分子引入海藻酸鈉水凝膠中更有利于藥物的控制釋放。溫度敏感性水凝膠可分為熱脹型和熱縮型，熱脹型水凝膠是指水凝膠的溶脹比隨著溫度的升高而增大，熱縮型水凝膠是指凝膠的溶脹比隨著溫度的升高而降低。聚丙烯酞胺類水凝膠，如聚（N異丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）屬于熱縮型水凝膠。而熱脹型水凝膠在藥物釋放領(lǐng)域中的應(yīng)用較少。PNIPAAm水凝膠之所以會(huì)發(fā)生體積相轉(zhuǎn)變，是因?yàn)镻NIRAAm鏈段內(nèi)存在親/疏水平衡。當(dāng)溫度低于最低臨界溶解溫度時(shí)，酰胺基團(tuán)可以和水分子形成較強(qiáng)的氫鍵，這使PNIPA
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