第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥doc(編輯修改稿)
2025-08-11 05:36 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 胞中表達(dá)的突變型鈉通道的持續(xù)內(nèi)向鈉電流。該增大的內(nèi)向鈉電流被認(rèn)為可能由兩種異常的失活化方式形成：①通道失活化態(tài)的穩(wěn)定性降低，加速了失活化后的恢復(fù)過程，使通道重復(fù)開放間隔縮短。 ②通道失活化異常，即由正常門控方式轉(zhuǎn)換為爆發(fā)性活動的門控方式，從而延長其爆發(fā)性活動的持續(xù)時(shí)間。（二）原發(fā)性心室纖顫原發(fā)性心室纖顫（idiopathic ventricular fibrillation, IVF） 許多原發(fā)性心室纖顫患者在第一次發(fā)病時(shí)猝死，其主要原因是心跳陡然過速（200～400次/min），且無規(guī)律，導(dǎo)致心臟、大腦和整個(gè)機(jī)體供血紊亂。SCN5A基因被認(rèn)為是誘發(fā)IVF的分子基礎(chǔ)。誘發(fā)IVF的基因突變部位已被確證在三個(gè)部位：①位于Ⅲ結(jié)構(gòu)域S1和S2片段間胞外連接環(huán)上的R1232W和位于Ⅳ結(jié)構(gòu)域S3和S4片段間胞外連接環(huán)上的T1620M；②由于在SCN5A基因內(nèi)含子7的剪接供體部位添加了兩個(gè)AA核苷酸，使該基因的剪接過程遭到破壞；③SCN5A基因的1397位密碼子缺失一個(gè)核苷酸A，使通道Ⅲ結(jié)構(gòu)域中S6片段部分，Ⅳ結(jié)構(gòu)域中S1～S6片段部分直至通道蛋白的羧基端部分缺損，導(dǎo)致符合閱讀框的翻譯終止。電生理記錄觀察了爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)的野生型和突變型（R1232W+T1620M）鈉通道的電活動性質(zhì)。結(jié)果表明，二者的穩(wěn)態(tài)激活電導(dǎo)電壓曲線圖無明顯差異，突變型的穩(wěn)態(tài)失活化的電壓比野生型向正膜電位方向漂移約l0mV。當(dāng)電位恢復(fù)至約80mV時(shí)，突變型比野生型通道的失活化后的恢復(fù)過程明顯加快，提示突變使得通道的失活化動力學(xué)發(fā)生了改變。SCN5A基因突變雖是誘發(fā)IVF和LQT3的共同病因，但兩者間存在著一個(gè)明顯的電生理差異，即當(dāng)可誘發(fā)IVF的SCN5A突變型基因（R1232W+T1620M）在爪蟾卵母細(xì)胞中表達(dá)后，觀察不到細(xì)胞的持續(xù)內(nèi)向鈉電流。在心電圖上，IVF病人具有右束支傳導(dǎo)阻滯和ST段升高的特征，而LQT3病人的QT間隔卻顯著延長。誘發(fā)鈉通道遺傳性疾病的突變點(diǎn)似乎遍布于整個(gè)通道的序列，且?guī)缀蹙c通道的失活化過程改變有關(guān)。第二節(jié) 鉀通道病鉀通道病是由于編碼K+通道的基因發(fā)生突變而引起的一系列疾病。由于K+通道在調(diào)節(jié)膜興奮性上所起的重要作用，人們認(rèn)為K+通道蛋白的異?？蓪?dǎo)致遺傳性和獲得性疾病，涉及神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的功能改變，從而導(dǎo)致相關(guān)系統(tǒng)的疾病，包括神經(jīng)性耳聾、陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)、Andersen,s綜合征及LQT綜合征等疾病。一、Andersen,s綜合征Andersen,s綜合征（AS）是由于在表達(dá)內(nèi)向整流鉀通道（Kir），+通道的1個(gè)α亞基，它在很多類型細(xì)胞中可以決定并穩(wěn)定靜息膜電位。這種罕見的家族性疾病以3個(gè)主要的臨床癥狀為特征：骨結(jié)構(gòu)發(fā)育不良，周期性麻痹和心律不齊。，現(xiàn)已測得該突變定位于17號染色體長臂的2區(qū)3帶上。17q23鄰接位點(diǎn)包含了3種編碼通道的基因，即編碼Kir通道的基因KCNJ編碼鈣通道的基因CACNG1和編碼鈉通道的基因SCN4A。由于SCN4A只引起周期性麻痹和與心律失常或發(fā)育不良有關(guān)，而CACNG1的編碼產(chǎn)物并未在心臟中發(fā)現(xiàn)，鑒于KCNJ2基因的已知功能和表達(dá)方式，KCNJ2基因是引起AS綜合征的首要基因。二、神經(jīng)性耳聾 KCNQl是KCNQ家族中的第一成員，它的突變除可引起LQT綜合征外，當(dāng)KCNQl/KCNEl（MinK）突變時(shí)還會產(chǎn)生一種隱性的先天性兩側(cè)耳聾（Jervell和LangeNeilson綜合征）。最近發(fā)現(xiàn)的KCNQ4，是KCNQ鉀通道亞單位家族的另一個(gè)成員，其突變后與非癥狀性顯性發(fā)展性耳聾（DFNA2）或稱顯性先天性兒童早期耳聾的形成有關(guān)。KCNQl和KCNQ4二者均表達(dá)在內(nèi)耳，但在不同的細(xì)胞類型上。KCNQl和一個(gè)小的輔助亞單位KCNE1組成一個(gè)異源多聚體通道復(fù)合物，表達(dá)在迷路的血管內(nèi)皮細(xì)胞上。這種膜迷路（螺旋體）用來分泌富含鉀離子的淋巴液，它充滿耳蝸中腔并浸潤用于接收聲音的毛細(xì)胞。當(dāng)Jervell和LangeNeilson綜合征發(fā)作時(shí)，淋巴液不能正常分泌，耳蝸中腔塌陷，毛細(xì)胞功能退變。KCNQ4表達(dá)在外毛細(xì)胞上，外毛細(xì)胞的功能是通過在耳蝸內(nèi)機(jī)械性放大聲音振動強(qiáng)度來增強(qiáng)接收聲音的敏感性。目前已探明，DFNA2的突變是發(fā)生在KCNQ4的P結(jié)構(gòu)域。但DFNA2的基因型和表型的關(guān)系很復(fù)雜，例如，目前尚很難明白為什么KCNQ4的突變阻止了通道的傳導(dǎo)就可導(dǎo)致聽力的逐漸喪失。值得注意的是，KCNQ4是與KCNQ3共表達(dá)形成異源寡聚體通道，而不是與KCNQKCNQl或KCNEl。三個(gè)異源寡聚體KCNQ通道可能表達(dá)在不同類型的細(xì)胞上。KCNCl（）存在于腦干聽覺通路中的一些特殊細(xì)胞上，參與這些細(xì)胞產(chǎn)生用于傳遞聲音位置信息的高頻放電。但敲除KCNCl（）基因小鼠雖有正常的聽力，但對劇烈聲音表現(xiàn)出異常變化。三、陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)（Episodic ataxia, EA）是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)（中樞和外周）疾病?；颊呤装l(fā)癥狀是雙腿行走不穩(wěn)，產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)。這些癥狀表明患者小腦功能間歇性失調(diào)。有時(shí)一些患者還伴有短暫
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