基于hdac的雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展doc(編輯修改稿)
2025-08-11 05:16 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 EGFR: IC50 =2. 4 μmolL － HER2: IC50 = 15. 7 μmolL － 1。這一結(jié)果表明，6 作為一個(gè)單獨(dú)的化合物同時(shí)抑制了EGFR、HERHDAC 三個(gè)靶點(diǎn)，在腫瘤治療中具有更好的活性，原因可能與同時(shí)涉及多條信號(hào)通路和協(xié)同作用有關(guān)[19]。Figure 5 The structures of EGFR/HER2HDAC dual inhibitors5 HMGAHDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑 最近的研究表明，把抗腫瘤藥物和他汀類降脂藥聯(lián)合使用可以降低藥物不良反應(yīng)，增加抗腫瘤作用［2021］。在體外實(shí)驗(yàn)中，將HDAC 抑制劑和3羥基3甲基戊二酰輔酶A 還原酶( HMGA)抑制劑聯(lián)合使用，觀察到兩者有誘導(dǎo)HeLa 細(xì)胞凋亡的協(xié)同作用。并且注意到SAHA 的脂鏈和lovastatin( 7，圖6) 的脂鏈重疊。 基于以上觀點(diǎn)，合成了一系列HMGAHDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑15 ～ 18 ( 圖6) 。通過(guò)酶活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化合物9 ～ 12 同時(shí)具有抑制HMGA( IC50 = 16. 8，3. 1，12. 3，43. 1 nmolL－1 ) 和HDAC ( IC50 = 64. 8 ～600. 1 nmolL－1) 的活性。這些化合物可以有效地降低腫瘤細(xì)胞的HMGA 活性、提高組蛋白的乙?；⒃黾游⒐艿鞍缀?，但是它們對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞毒性[22]。 Figure 6 The structures of HMGAHDAC dual inhibitors6 PI3KHDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑 磷脂酰肌醇3激酶( PI3K) 在腫瘤細(xì)胞的抑制、生長(zhǎng)、繁殖和生存過(guò)程中起著重要作用。通常情況下，PI3K 在腫瘤細(xì)胞中處于活化狀態(tài)，通過(guò)抑制PI3K 活性可以達(dá)到抗腫瘤作用[2324]。但是PI3K 抑制劑受到其他有關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路作用的限制，抗腫瘤作用并不好[25]。通過(guò)HDAC抑制劑控制組蛋白和非組蛋白的乙?；?，聯(lián)合PI3K 抑制劑使用可以達(dá)到協(xié)同作用［26］。Qian等［27］設(shè)計(jì)合成了同時(shí)包含PI3K 和HDAC 抑制劑藥效團(tuán)的化合物13( 圖7) 。體外酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物13( CUDC907) 可以很好地抑制HDAC 1 /3 /10( IC50 = 1. 1. 2. 8 μmolL －1 ) 。 同時(shí)對(duì)PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ抑制作用的IC50物13 通過(guò)活化ATK，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。它降低藥物耐藥性的機(jī)制可能是由于同時(shí)抑制PI3K 和HDAC 的活性，廣泛地調(diào)節(jié)其他信號(hào)通路的結(jié)果。值為19 、54 、39 nmolL－1?；衔?3 通過(guò)活化ATK，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。它降低藥物耐藥性的機(jī)制可能是由于同時(shí)抑制PI3K 和HDAC 的活性，廣泛地調(diào)節(jié)其他信號(hào)通路的結(jié)果。Figure 7 The structures of PI3KHDAC dual inhibitors7其他HDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑 關(guān)于HDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑的研究還有很多，他們的設(shè)計(jì)思路均是將HDAC 抑制劑和其他靶點(diǎn)抑制劑的藥效團(tuán)結(jié)合到一個(gè)新分子中。例如化合物14～ 16 ( 圖8) 具有抑制EGFR( IC50 = 0. 90、1. 55. 16 μmolL －1 ) 和HDACs ( IC50 = 1. 21. 00. 56 μmolL－1 ) 雙重活性［28］。 TopoⅠHDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑17( 圖8) 對(duì)HDAC 1 /6 /8 的IC50值分別為37,81,1046 nmolL－1［29］。 cSrc 激酶HDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑18( 圖8) 的cSrc 激酶Ki值為138 nmolL－1，HDAC1 的Ki值為0. 26 nmolL －1［30］。Fischer 等［31］把Vitamin D 受體激動(dòng)劑和HDAC 抑制劑的藥效團(tuán)結(jié)合在一起，合成了化合物19 ～ 21( 圖8) ，同樣取得了不錯(cuò)的抗腫瘤效果。Figure 8 The structures of other dual inhibitors總結(jié) 由于腫瘤的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，未來(lái)的化療藥物不僅需要可以作用于多個(gè)靶點(diǎn)，而且要求保持原有的抗腫瘤活性和較低的毒副作用。多靶點(diǎn)藥物具有兩大優(yōu)勢(shì)。首先，多靶點(diǎn)藥物較聯(lián)合用藥具有更為簡(jiǎn)單的藥動(dòng)學(xué)特性。 其次，多靶點(diǎn)藥物通過(guò)多重抗腫瘤機(jī)制，可以克服單靶點(diǎn)藥物治療帶來(lái)的藥物耐受性。最近的研究表明，HDAC 抑制劑和很多抗腫瘤藥物聯(lián)用可以達(dá)到協(xié)同作用。由于HDAC 抑制劑頭部是一個(gè)疏水基團(tuán)，因此利用其他抗腫瘤藥物的疏水性藥效團(tuán)替代HDAC 抑制劑的頭部基團(tuán)，即可以產(chǎn)生一個(gè)雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。 文中介紹的HDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑的體外活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些HDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑都比現(xiàn)有的單靶點(diǎn)藥物或聯(lián)合用藥具有更好的活性。但是，目前的這些雙靶點(diǎn)藥物的活性研究?jī)H限于體外實(shí)驗(yàn)。如果要把這些雙靶點(diǎn)藥物應(yīng)用到臨床，則需要一個(gè)更好的體內(nèi)模型來(lái)證明這些雙靶點(diǎn)藥物更加安全有效。在未來(lái)的研究中，隨著更多的腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路的詮釋，將會(huì)有更多的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物被開(kāi)發(fā)。參考文獻(xiàn):[1] Petrelli A, Giordano S. From single to multitarget drugs in cancer therapy: when aspecificity bees an advantage［J］. Curr Med Chem, 2008, 15(5): 422432.[2] Wilhelm S, Carter C, Lynch M, et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer［ J］. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(10): 835844. doi: [3] Groselj B, Sharma NL, Hamdy FC, et al.
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