【文章內(nèi)容簡介】 無菌操作(1)濕熱滅菌的四種方法熱壓滅菌法：系指利用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法流通蒸汽滅菌法：系指在常壓下，采用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法煮沸滅菌法：系指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法低溫間歇滅菌法：系指將待滅菌物置于6080℃的水或流通蒸汽中加熱60分鐘，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24小時，讓待滅菌物種的芽孢發(fā)育成繁殖體，再加熱滅菌、放置使芽孢發(fā)育、再次滅菌，多次反復(fù)，直到殺滅所有芽孢*(2)影響濕熱滅菌的主要因素、滅菌參數(shù)影響因素：微生物的性質(zhì)與數(shù)量，蒸汽性質(zhì)，藥物性質(zhì)，介質(zhì)性質(zhì)滅菌參數(shù)：F0值，F(xiàn)值(3)輻射滅菌：紫外線滅菌及注意事項適用于照射物表面滅菌、無菌室空氣滅菌及純化水滅菌，不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌注意事項：紫外線燈管的殺菌力一般隨適用時間的延長而衰減，應(yīng)及時更換燈管；殺菌作用隨菌種不同而不同，如殺真菌的照射量要比桿菌大4050倍；室內(nèi)相對濕度大于60%，照射量應(yīng)相應(yīng)增加；通過實驗確定照射時間；當(dāng)需要照射較隱蔽的設(shè)備內(nèi)表面等深層部位時，可選用各種型號的紫外線燈車；紫外線照射燈的安裝形式及高度根據(jù)實際情況調(diào)整；應(yīng)用時要制定并遵守嚴格的操作，注意安全防護(4)化學(xué)滅菌法氣體滅菌法：臭氧、環(huán)氧乙烷、甲醛，適用于設(shè)備和設(shè)施等的消毒，而且特別適用于生產(chǎn)廠房的空間和設(shè)備設(shè)施表面消毒藥液滅菌法：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、%%苯扎溴銨（新潔爾滅）溶液、甲酚皂溶液，適合于皮膚、無菌器具和設(shè)備的滅菌無菌操作室環(huán)境的滅菌方法無菌操作室環(huán)境滅菌：甲醛溶液加熱熏蒸法室內(nèi)空間的用具、地面、墻壁：消毒劑擦拭消毒，物品盡量用熱壓滅菌法滅菌(1)微生物限度檢查法的潔凈度級別要求在環(huán)境潔凈度為B級下的局部潔凈度為A級的單向流空氣區(qū)域內(nèi)(2)微生物限度檢查法的細菌培養(yǎng)、真菌、酵母菌和控制菌的培養(yǎng)溫度細菌培養(yǎng)溫度：3035℃真菌、酵母菌培養(yǎng)溫度：2328℃控制菌培養(yǎng)溫度：3537℃五質(zhì)量管理（一）質(zhì)量管理概述(1)質(zhì)量的含義、藥品質(zhì)量管理的分類、全面質(zhì)量管理的含義質(zhì)量：從本質(zhì)上是產(chǎn)品、過程或服務(wù)所具有的某種能力屬性，具備了這種能力，就能滿足人們的需要，第一層次是產(chǎn)品、過程或服務(wù)必須滿足規(guī)定的或潛在的需要；第二層是質(zhì)量是產(chǎn)品、過程或服務(wù)所固有的特征和特性的總和藥品質(zhì)量管理分類：制定藥品質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)、設(shè)定質(zhì)量職責(zé)，質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、質(zhì)量改進全面質(zhì)量管理：在考慮到充分滿足用戶需求的前體下，為了能夠在最經(jīng)濟的水平上進行市場研究、設(shè)計、生產(chǎn)和服務(wù)，把企業(yè)各個部門的設(shè)計質(zhì)量、過程控制質(zhì)量和質(zhì)量改進等活動構(gòu)建成一體化的有效體系*(2)質(zhì)量管理發(fā)展的四個階段經(jīng)驗管理階段、檢驗管理階段、統(tǒng)計管理階段、現(xiàn)代管理階段(3)GMP與ISO族標(biāo)準(zhǔn)ISO：國際標(biāo)準(zhǔn)化組織 ISO9000、ISO14000GMP是法規(guī)、ISO族標(biāo)準(zhǔn)是行規(guī)(4)質(zhì)量管理的原則單位的頂級領(lǐng)導(dǎo)者用于領(lǐng)導(dǎo)組織進行業(yè)績改進的指導(dǎo)原則*(5)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品；生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；配備所需的資源；應(yīng)當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)、易懂的語言制定操作規(guī)程；操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠按照操作規(guī)程正確操作；生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查處理并記錄；批記錄和發(fā)運記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風(fēng)險；建立藥品召回系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；調(diào)查導(dǎo)致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生(1)質(zhì)量管理體系的概念在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系(2)質(zhì)量管理體系的特點符合性、唯一性、系統(tǒng)性（組織結(jié)構(gòu)、程序、過程、資源）、全面有效性、預(yù)防性、動態(tài)性、持續(xù)受控性*(3)質(zhì)量管理體系的建立先決條件、必須滿足的目標(biāo)、基本內(nèi)容(4)質(zhì)量管理機構(gòu)的設(shè)置保證質(zhì)量管理部門及其主管人員在質(zhì)量保證中的地位和作用，必須確保有責(zé)、有權(quán)、有利機構(gòu)分層：QA、QC；QA、QC、QM；三級質(zhì)量管理體系(5)質(zhì)量保證的職能制訂和修訂物料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；制訂取樣和留樣制度；審核清場情況，簽發(fā)“清場合格證”，檢查生產(chǎn)前準(zhǔn)備工作，簽發(fā)“準(zhǔn)產(chǎn)證”；決定物料和中間產(chǎn)品的使用；審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放；評價原料、中間產(chǎn)品及產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料儲存期、藥品有效期提供依據(jù)；制訂質(zhì)量管理和檢驗人員職責(zé)；校對標(biāo)簽、使用說明書，使之與藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣和文字相一致；監(jiān)督銷毀因質(zhì)量問題退貨和收回的藥物制劑與殘損、印有批號的剩余標(biāo)簽等；審核不合格品處理程序；組織企業(yè)進行GMP自檢；會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進行評估；牽頭進行用戶訪問、處理質(zhì)量投訴、不良反應(yīng)報告、質(zhì)量問題退貨及產(chǎn)品收回等工作(6)質(zhì)量控制的職能制訂和修訂檢驗操作規(guī)程；制訂并執(zhí)行檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品、滴定液、培養(yǎng)基和實驗動物等管理規(guī)程；對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗和留樣，并做好檢驗記錄，并出具檢驗報告書；監(jiān)測潔凈室的塵埃粒子數(shù)和微生物數(shù)；監(jiān)測工藝用水的質(zhì)量情況；對原料、中間產(chǎn)品及成品留樣進行留樣觀察或加速破壞試驗，并出具留樣觀察小結(jié)及總結(jié)報告（二）質(zhì)量保證管理質(zhì)量保證的概念質(zhì)量保證是為了提供足夠的信任表明實體能夠滿足質(zhì)量要求，而在質(zhì)量體系中實施并根據(jù)需要進行證實的全部有計劃、有系統(tǒng)的活動*質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求藥品的設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求：生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要求；管理職責(zé)明確；采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；中間產(chǎn)品得到有效控制；確認、驗證的實施；嚴格按照規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復(fù)核；每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后方可放行；在貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當(dāng)措施；按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性(1)物料和產(chǎn)品發(fā)行的要求物料放行：物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性和密閉性的檢查情況與檢驗結(jié)果；物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行產(chǎn)品放行：在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和GMP規(guī)范要求；藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；每批藥品均應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行；疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得“批簽發(fā)合格證”(2)持續(xù)穩(wěn)定性考察的對象、考察的批/頻次對象：主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察考察批/頻次：應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析；通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)(3)變更的風(fēng)險評估、偏差檔案的內(nèi)容要求變更都應(yīng)當(dāng)評價其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響；改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估；如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明*(4)糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程內(nèi)容要求對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量檢測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題；調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)有關(guān)的原因；確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負責(zé)人；確保相關(guān)信息以及糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員內(nèi)的評審(5)供應(yīng)商的現(xiàn)場質(zhì)量審計由質(zhì)量管理部門會同有關(guān)部門針對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行的質(zhì)量評估方式*(6)產(chǎn)品需要進行質(zhì)量回顧分析的情形產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；已批準(zhǔn)或備案藥品注冊的所有變更；穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；所有因質(zhì)量問題造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況(7)投訴與不良反應(yīng)報告的要求建立投訴與不良反應(yīng)報告操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序；主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細記錄、評價、調(diào)查和處理；建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員負責(zé)管理（三）質(zhì)量控制管理質(zhì)量控制的概念為了達到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動質(zhì)量控制的基本要求應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動；應(yīng)當(dāng)有批準(zhǔn)的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本規(guī)范的要求；由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；檢驗方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證或確認；取樣、檢查、檢驗應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差應(yīng)當(dāng)經(jīng)過調(diào)查并記錄；物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)當(dāng)與最終包裝相同(1)質(zhì)量檢驗標(biāo)準(zhǔn)：原料、輔料、包裝材料和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：以法定藥品標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，其中《中國藥典》、局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)均以現(xiàn)行版本為準(zhǔn)，生物制品依據(jù)《中國生物制品規(guī)程》，地方的中藥材、中藥飲片按地方中藥材炮制規(guī)范檢驗輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：藥品標(biāo)準(zhǔn)、食品標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：國家標(biāo)準(zhǔn)GB系列、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY系列、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：法定藥品標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(2)取樣：取樣的件數(shù)和數(shù)量要求取樣件數(shù)：化學(xué)原料藥及一般原輔料總件數(shù)n≤3時，每件都取樣；n為4300時，取樣量為√n＋1；n＞300時，取樣量為√n/2+1中藥材取樣：總件數(shù)≤5時，逐件取樣；＜100件時，取樣5件；1001000件時，按5%取樣；＞1000件時，超過部分按1%取樣；貴細藥材逐件取樣取樣數(shù)量：每個樣品的取樣量一般應(yīng)為全檢所需數(shù)量的3倍*(3)質(zhì)量檢查的要求：需進行檢驗方法驗證的情形采用新的檢驗方法；檢驗方法需變更的；采用《中國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法；法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法(4)留樣：成品和物料留樣的要求成品的留樣：每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢；留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后1年物料的留樣：制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣，應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要(5)產(chǎn)品質(zhì)量判斷：判斷產(chǎn)品合格的先決條件中心化驗室出具的該批產(chǎn)品檢驗合格報告書；批生產(chǎn)記錄，經(jīng)質(zhì)量部門審核后確認整個全過程符合要求，方可判斷為合格；若產(chǎn)品經(jīng)檢驗只要有一個項目不合格，或批生產(chǎn)記錄審核不通過，那么本批產(chǎn)品應(yīng)判為不合格(6)質(zhì)量檢驗記錄管理：批檢驗記錄及檢驗報告書的保存期限保存至藥品有效期后1年，至少保存3年（四）質(zhì)量風(fēng)險管理(1)危害和風(fēng)險的概念、風(fēng)險管理的含義危害：是指對健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害風(fēng)險：是指危害發(fā)生的可能性及危害的嚴重性的集合體；其中可能性指危害的可能性和頻率；嚴重性指危害的后果的嚴重程度風(fēng)險管理的含義：企業(yè)風(fēng)險管理是對企業(yè)內(nèi)可能產(chǎn)生的各種風(fēng)險進行識別、衡量、分析、評價，并適時采取及時有效的方法進行防范和控制，用最經(jīng)濟合理的方法來綜合處理風(fēng)險，以實現(xiàn)最大安全保障的一種科學(xué)管理方法*(2)風(fēng)險管理的工具基本的風(fēng)險管理促進方法；故障模式與影響分析；故障模式、影響及嚴重性分析；故障樹分析；危害分析及關(guān)鍵控制點；危害可操作性分析；初步危害分析；風(fēng)險分級及過濾；其他統(tǒng)計支持工具(3)質(zhì)量風(fēng)險管理的含義對藥品質(zhì)量風(fēng)險的管理(4)風(fēng)險管理的類型藥品設(shè)計的質(zhì)量風(fēng)險、藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險、藥品使用的質(zhì)量風(fēng)險(1)風(fēng)險評估程序：風(fēng)險識別、風(fēng)險分析、*風(fēng)險評價風(fēng)險識別：風(fēng)險管理部門運用一定的方法，系統(tǒng)地、連續(xù)地認識所面臨的各種風(fēng)險以及分析風(fēng)險事故發(fā)生的潛在原因的行為風(fēng)險分析：對于已經(jīng)識別的風(fēng)險進行風(fēng)險性評估，應(yīng)采取定性與定量相結(jié)合的方法進行風(fēng)險評價：對風(fēng)險控制的情況進行審查和評價；觀察系統(tǒng)是否有超出當(dāng)時風(fēng)險衡量所在狀態(tài)的情況，是否有必要通過技術(shù)改進或采取其他措施降低風(fēng)險(2)風(fēng)險控制的四種基本方法風(fēng)險回避、損失控制、風(fēng)險轉(zhuǎn)移、風(fēng)險保留六物料與產(chǎn)品管理（一）概述(1)物料的定義用于藥品生產(chǎn)的原料、輔料和包裝材料等(2)產(chǎn)品的定義包括藥品的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或法定標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食品標(biāo)準(zhǔn)要求；進口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進口管理規(guī)定藥品的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品也應(yīng)該符合相應(yīng)的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或法定標(biāo)準(zhǔn)，以便于驗收、周轉(zhuǎn)、儲存、運輸和發(fā)運*物料和產(chǎn)品接收記錄的內(nèi)容交貨單和包裝容器上所注物料的名稱；企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和