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正文內(nèi)容

二氫卟吩類新型光敏劑的制備與光敏性質(zhì)研究碩士學(xué)位論文(編輯修改稿)

2025-07-24 13:12 本頁(yè)面
 

【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 首先細(xì)胞膜的通透性增加,細(xì)胞腫脹并發(fā)生不規(guī)則變化,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張,核染色質(zhì)不規(guī)則移動(dòng),進(jìn)而線粒體及細(xì)胞核腫脹,溶酶體和細(xì)胞膜破裂,胞漿外溢,引起炎癥反應(yīng),組織充血水腫。兩種作用中何種作用為主,依不同光敏劑而異[30]。近年來(lái),越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明光動(dòng)力療法還可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡是機(jī)體細(xì)胞自身基因參與調(diào)控的一種細(xì)胞死亡過(guò)程[31]。其特征為:細(xì)胞首先變圓,隨即與鄰近細(xì)胞分離,核DNA斷裂成核小體片斷并形成有膜包裹的凋亡小體,進(jìn)而迅速被鄰近細(xì)胞或吞噬細(xì)胞所吞噬。PDT誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可以迅速發(fā)生[32],而且沒(méi)有溶酶體和細(xì)胞膜的破裂,不會(huì)引起炎癥反應(yīng),所以被認(rèn)為是一種更為理想的機(jī)制[33]。 光動(dòng)力療法的歷史早在幾千年前的古代東方,包括中國(guó)、印度等在內(nèi)的文明古國(guó),人們就有用太陽(yáng)光來(lái)照射滲碳體治療某些疾病的報(bào)道,這是光動(dòng)力療法的最早應(yīng)用。然而在激光技術(shù)出現(xiàn)以及對(duì)光敏劑敏化機(jī)理深刻認(rèn)識(shí)之前,光動(dòng)力療法是十分有限的。上世紀(jì)物理學(xué)的繁榮帶來(lái)了現(xiàn)代激光學(xué)的飛速發(fā)展,特別是光導(dǎo)纖維的發(fā)展,解決了光動(dòng)力療法應(yīng)用于臨床的要素之一——光源。這就使得另外一個(gè)因素光敏劑或者光動(dòng)力治療藥物,成為制約光動(dòng)力療法進(jìn)一步發(fā)展的主要原因。光動(dòng)力療法是19世紀(jì)末提出的,1897年化學(xué)家Raab做了一個(gè)非常經(jīng)典的實(shí)驗(yàn),他發(fā)現(xiàn)吖啶(acridine)和草履蟲同時(shí)光照于太陽(yáng)下時(shí),吖啶對(duì)草履蟲呈現(xiàn)毒性作用。這是人類第一次觀察到化學(xué)反應(yīng)呈現(xiàn)光敏化作用。1903年又報(bào)道了人類第一次使用光敏作用治療癌癥,Tappenier和Jesionek通過(guò)局部使用四溴熒光素(eosin)和太陽(yáng)光來(lái)治療皮膚癌。上述兩個(gè)重大發(fā)現(xiàn)揭開(kāi)了光動(dòng)力療法的序幕,為PDT的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。1913年MeyerBetz在人體注射血卟啉后,對(duì)日光呈現(xiàn)光敏特性,表現(xiàn)出極強(qiáng)的水腫和滯留效應(yīng)。1960年,Lipson和Baldes將血卟啉衍生物(HpD)用于小鼠的光敏作用。1961年,Lipson對(duì)有支氣管腫瘤的患者進(jìn)行HpD的光敏治療。1966年,Lipson首次將HpD用于治療乳腺癌。1972年,Diamond將HpD輸入大鼠腫瘤體,用日光照射,發(fā)現(xiàn)腫瘤遭到破壞。1976年Kelly和Snell用HpD治療膀胱癌。同年,Wwishaupt證實(shí)HpD光療破壞腫瘤的作用來(lái)源于光敏產(chǎn)生的單重態(tài)氧。1978年,Dougherty用HpD治療皮膚癌。1981年,Hayata利用光纖對(duì)支氣管腫瘤進(jìn)行光動(dòng)力治療。1984年,Dougherty從HpD中分離純化出二血卟啉醚(Photofrin Ⅱ)。1993年,加拿大批準(zhǔn)將光動(dòng)力療法用于早期膀胱癌的治療,這在光動(dòng)力治療發(fā)展史上具有里程碑的意義,是光動(dòng)力治療第一次運(yùn)用到臨床。1997年,法國(guó)和荷蘭批準(zhǔn)將光療用于深度肺癌和食道癌的治療,德國(guó)批準(zhǔn)將光療用于早期肺癌的治療。1998年,美國(guó)食品藥物管理會(huì)(FDA)批準(zhǔn)將光療用于早期支氣管癌的治療和建議批準(zhǔn)將光療用于阻塞期支氣管腫瘤的治療[3443]。PDT不僅僅用于治療腫瘤,也包括其它很多疾病也有光動(dòng)力治療的報(bào)道。例如:牛皮癬、白癜風(fēng)、感染、白斑、鮮紅斑、病毒等。目前,光動(dòng)力治療的研究發(fā)展非常迅速,有很多藥物已經(jīng)在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn),相信在不久的將來(lái)會(huì)有更多的光動(dòng)力藥物運(yùn)用到臨床。 光動(dòng)力療法的應(yīng)用現(xiàn)狀自20世紀(jì)70年代進(jìn)入臨床研究以來(lái),PDT在惡性腫瘤和某些良性疾病的治療中取得了令人矚目的成就。光動(dòng)力療法的優(yōu)點(diǎn)是毒性小、收效快、靶向性強(qiáng),在殺傷增殖細(xì)胞的同時(shí)不危及正常組織[44]。目前國(guó)內(nèi)外研究最多的是它在治療腫瘤方面的應(yīng)用,PDT治療腫瘤已經(jīng)得到許多國(guó)家的批準(zhǔn)和認(rèn)可。美國(guó)、加拿大、日本、德國(guó)、荷蘭、俄國(guó)等許多技術(shù)先進(jìn)的國(guó)家先后將PDT確認(rèn)為一種新的法定的治療腫瘤的方法,迄今為止已有數(shù)千例的治療報(bào)道,治療的范圍包括:腦瘤、頭頸部腫瘤、眼部腫瘤、咽癌、肺癌、胸壁腫瘤、食管癌、直腸癌、腹腔肉瘤、膀胱癌、乳腺癌和婦科腫瘤等[45]。同時(shí),PDT操作簡(jiǎn)便、損傷小、副作用小、可反復(fù)進(jìn)行,對(duì)一些年老體弱、全身狀況差的患者也可治療。對(duì)一些非腫瘤性疾病如鮮紅斑病、銀屑病、老年性眼底黃斑病等的治療效果也令人滿意[46]。由于具有上述優(yōu)點(diǎn),光動(dòng)力療法的應(yīng)用范圍正被推廣到更多的良性疾病中去。 光動(dòng)力治療存在的問(wèn)題和前景展望PDT具有相對(duì)特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞、對(duì)健康組織損害較小、毒副反應(yīng)少等特點(diǎn),故對(duì)年老體弱、不能手術(shù)或靜脈化療的患者尤為適宜。已有的臨床結(jié)果提示了PDT有一定的療效而且具有很高的安全性。但PDT在其發(fā)展的現(xiàn)階段也存在著一些不足之處和迫切需要解決的問(wèn)題:1. 缺乏理想的光敏劑目前臨床腫瘤PDT治療中應(yīng)用的藥物HpD、光敏素Ⅱ及癌光啉(PsD007)均為復(fù)雜卟啉混合物,不僅化學(xué)組成不定,各成分對(duì)腫瘤光動(dòng)力損傷作用的貢獻(xiàn)也未弄清。此外,作為卟啉類光敏劑,其作用光譜也不理想。今年來(lái),國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道了一系列單體二氫卟吩衍生物,它們對(duì)人體組織穿透力相對(duì)較強(qiáng),在600nm—700nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的吸收高出卟啉類光敏劑約一個(gè)數(shù)量級(jí),顯示了可藉以改變目前臨床腫瘤PDT實(shí)踐中因輻照光作用深度限制而對(duì)體積大的晚期腫瘤無(wú)能為力的局面。另外,目前報(bào)道的大多數(shù)光敏劑水溶性均較差,但人體內(nèi)環(huán)境多數(shù)是水溶液,所以要求研究出有良好水溶性的新型光敏劑,避免人體吸收困難,影響治療效果。因此,研究提供在600nm—700nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)有若干強(qiáng)吸收、水溶性強(qiáng)的新型光敏劑成為當(dāng)務(wù)之急。2. 輻照光源及治療中的組織光劑量的測(cè)定技術(shù)與PDT發(fā)展不適應(yīng)目前,臨床腫瘤治療中應(yīng)用的國(guó)產(chǎn)激光器主要是HeNe激光器、氬離子激光泵浦染料激光器、銅蒸汽激光泵浦染料激光器和金蒸汽激光器等。HeNe激光器功率太?。?00mW),氬離子和銅蒸汽激光器在經(jīng)染料泵改變激光束波長(zhǎng)后,治療光的實(shí)際功率僅為原輸出功率的10%—20%左右,如果輸出的治療光總功率要求達(dá)到12W,則波長(zhǎng)轉(zhuǎn)換前的原始激光器總輸出功率就要達(dá)到1020W,而事實(shí)上載此值的1/4—1/2時(shí)已使激光器不堪負(fù)荷而故障頻頻,無(wú)法完成治療。此外,PDT中對(duì)受治療部位實(shí)際接受的光劑量還缺乏科學(xué)的測(cè)定手段。3. PDT治療的給藥量和光照時(shí)間與光敏劑發(fā)展不協(xié)調(diào)現(xiàn)有的臨床PDT方案是沿用最早的HpDPDT經(jīng)驗(yàn)方案,從藥物劑型、劑量、給藥途徑、給藥與照光時(shí)間間隔和光劑量等都是千篇一律。這顯然缺乏科學(xué)依據(jù),并影響療效的發(fā)揮,如HpD和光敏素Ⅱ一般都在注射藥物后4872h進(jìn)行光照治療,而實(shí)驗(yàn)資料表明,兩者在給藥后4872h,腫瘤內(nèi)的藥物含量已微不足道,在理論上已無(wú)光動(dòng)力治療效果可言,在這種情況下,實(shí)際治療效果只能通過(guò)腫瘤外的簡(jiǎn)介機(jī)制來(lái)解釋。因此,根據(jù)藥物的性質(zhì)及腫瘤所處部位的組織特性科學(xué)地制定臨床治療方案,使藥物劑量、給藥與光照時(shí)間間隔和光劑量三者取得最佳協(xié)調(diào)顯得尤為重要。 二氫卟吩類光敏劑的合成與研究進(jìn)展二氫卟吩類光敏劑屬于卟啉類化合物。PDT療效的關(guān)鍵在于所應(yīng)用的光敏劑。從第一代被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的光敏劑開(kāi)始,卟啉類光敏劑就一直受到研究者的極大關(guān)注,是目前為止研究最多的一類,也是相對(duì)來(lái)說(shuō)比較成熟的一類,目前在臨床上使用或者正在做臨床實(shí)驗(yàn)的光療藥物都是卟啉類的光敏劑。近年來(lái),藥物化學(xué)工作者重點(diǎn)研究發(fā)展組成單一、結(jié)構(gòu)明確、對(duì)腫瘤選擇性攝入率高、光動(dòng)力效應(yīng)強(qiáng)及毒性低的第二代腫瘤光敏劑[47]。在眾多第二代腫瘤光敏劑的發(fā)展中,二氫卟吩類卟啉光敏劑倍受矚目,逐漸成為光敏劑研究的熱點(diǎn)之一。 二氫卟吩e6葉綠素a降解產(chǎn)物衍生物是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外發(fā)展第二代光動(dòng)力治癌新藥的重點(diǎn)研究對(duì)象之一。葉綠素a降解產(chǎn)物衍生物可分為三類:脫鎂葉綠酸a及其衍生物;二氫卟吩e6及其衍生物;紫紅素18和二氫卟吩p6及其衍生物。姚建忠[48]等由家蠶糞降解分離得二氫卟吩e6,以此為原料合成了各種衍生物,并對(duì)小鼠S180移植肉瘤進(jìn)行光動(dòng)力實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明二氫卟吩e6衍生物有較強(qiáng)的光敏效應(yīng),且治療效果明顯好于HPD。目前文獻(xiàn)報(bào)道的二氫卟吩e6制備方法,均為小劑量制備,中、大劑量合成及純化均未見(jiàn)報(bào)道。另外,關(guān)于二氫卟吩e6及其衍生物的HPLC檢測(cè)方法文獻(xiàn)中[49]只討論了單一的色譜條件,缺乏對(duì)比性;且沒(méi)有進(jìn)行關(guān)于HPLC方法學(xué)考察的實(shí)驗(yàn),無(wú)法對(duì)其建立的色譜條件進(jìn)行評(píng)價(jià)。 二氫卟吩e4二氫卟吩e4作為新型的光敏劑與二氫卟吩e6結(jié)構(gòu)相似,脫去了二氫卟吩e6三個(gè)羧基的中間一個(gè),關(guān)于二氫卟吩e4合成與檢測(cè)的文獻(xiàn)報(bào)道很不多見(jiàn)。姚建忠等人[50]中報(bào)道的二氫卟吩e4的合成方法為,取二氫卟吩e6溶于吡啶,回流后用酸中和pH56,過(guò)濾干燥,得粗品,見(jiàn)圖12。圖12 二氫卟吩e4合成方法 The synthesis of chlorin e4其中反應(yīng)條件不明確,而且分離鑒定方法也沒(méi)有給出,中、大劑量合成及純化也均未見(jiàn)報(bào)道。考慮其結(jié)構(gòu)與二氫卟吩e6相似,檢測(cè)方法也應(yīng)該有所關(guān)聯(lián),故做好二氫卟吩e4合成及檢測(cè)的前提是確定二氫卟吩e6的合成條件及分離檢測(cè)方法。 mTHPCmTHPC是meso四(間羥基苯基)二氫卟吩的簡(jiǎn)稱,它是英國(guó)化學(xué)家Bonnett教授首先在1989年開(kāi)發(fā)出來(lái)的。和其它第二代光敏劑一樣在近紅外區(qū)650nm有很強(qiáng)的分子消光系數(shù),用很低的藥物劑量()和光照量(10J/cm2)就可以殺死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)腫瘤。通過(guò)比較系列mTHPC的類似物,如羥基取代在鄰位、對(duì)位或間位的四苯基卟啉以及四苯基二氫卟吩,最終發(fā)現(xiàn)mTHPC的效果最好。mTHPC作為第二代光敏劑中的代表與目前用于臨床的HpD和Photofrin Ⅱ相比具有如下優(yōu)點(diǎn):組分單一,在紅光去(650nm)摩爾吸光系數(shù)大,對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性好,單線態(tài)氧量子產(chǎn)率高,代謝快,患者避光時(shí)間短。mTHPC已于2002年得到歐盟的認(rèn)可用于頭、頸癌的治療[51]。但其主要缺點(diǎn)是水溶性差,在人體內(nèi)吸收困難。 MACE(Npe6)MACE(Npe6)是以葉綠素為原料合成的,葉綠素a、b是普遍存在的天然四吡咯色素,葉綠素a去掉鎂以后得到脫鎂葉綠素a,可以用于合成各種衍生物。將葉綠素a用強(qiáng)堿處理可直接得到二氫卟吩e6,將它和天門冬氨酸二叔丁酯在DCC縮合劑存在下反應(yīng)就得到天門冬氨酸衍生物,用三氟乙酸除去叔丁基保護(hù)基團(tuán),就得到MACE(Npe6),即單天門冬?;溥卜詄6。最大吸收再664nm,[52]。它是除Photofrin外真正水溶性的PDT藥,是最早在文獻(xiàn)中報(bào)道的,也是第一個(gè)上臨床的第二代光敏劑。但它的一個(gè)缺點(diǎn)是體內(nèi)代謝速率較慢。目前報(bào)道的二氫卟吩類光敏劑雖有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn),但仍存在著以下不足:如水溶性差、人體吸收困難和腫瘤特異性攝入率不夠高以及由此導(dǎo)致的毒性反應(yīng);它們本身是多種成分的混合物且有效成分結(jié)構(gòu)不明確等。因此,近年來(lái)國(guó)內(nèi)外把分離和合成結(jié)構(gòu)明確、成分單一的卟啉抗癌試劑作為研究熱點(diǎn)。采取保留卟吩母核骨架結(jié)構(gòu)、改造周邊基團(tuán)的合成方法,從而增加組織攝入量,以提高對(duì)腫瘤的選擇性療效。針對(duì)以上問(wèn)題,本實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了以我國(guó)特有的廉價(jià)蠶沙葉綠素為原料的單體二氫卟吩衍生物光敏劑抗腫瘤新藥的研究工作,在完善二氫卟吩e二氫卟吩e4光敏劑的制備和檢測(cè)的基礎(chǔ)上,成功研制了組織穿透能力強(qiáng)(在600nm700nm治療窗口內(nèi)有兩個(gè)強(qiáng)吸收)、水溶性好、制備簡(jiǎn)便的新型光敏劑UF;創(chuàng)制了一套操作簡(jiǎn)單、專屬性強(qiáng)、靈敏度高、穩(wěn)定性好的分離和檢測(cè)二氫卟吩類光敏劑的高效液相色譜分析方法;針對(duì)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確報(bào)道的二氫卟吩e4及UF的光敏性及光漂白特性進(jìn)行了分析討論。 光敏劑的光學(xué)特性 光敏劑的光譜特性光敏劑的光譜特性是評(píng)價(jià)光療藥物的核心指標(biāo)之一。一種理想高效的光敏劑,它的作用光譜吸收波長(zhǎng)應(yīng)位于長(zhǎng)波區(qū)域,并具有較高的吸收系數(shù)和較高的三重態(tài)量子產(chǎn)率。如前所述,長(zhǎng)波紅光在組織中具有較大的穿透深度,從而能保證足夠的治療深度:大的吸光度能保證充分利用光能量和盡可能減少藥物劑量;高的三重態(tài)量子效率能發(fā)生良好的Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng)(單態(tài)氧量子產(chǎn)率高)[53]。因此,光敏劑的光譜學(xué)特性是評(píng)價(jià)新一代PDT光敏劑的理化指標(biāo)的重要研究?jī)?nèi)容。光敏劑的光譜特性是人們進(jìn)行PDT實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用的理論基礎(chǔ),也是選擇PDT的激光光源理論依據(jù)。光敏劑吸光度的大小是決定藥物劑量的理論依據(jù)。過(guò)多的光敏劑分布于癌組織中勢(shì)必會(huì)影響光的穿透深度,然而使用過(guò)少的光敏劑又不能產(chǎn)生應(yīng)有的療效。因此,光敏劑的使用劑量要依據(jù)其吸光度的大小和腫瘤組織的大小來(lái)權(quán)衡。此外,多數(shù)光敏劑的水溶性較差,當(dāng)采用適當(dāng)?shù)姆椒▽⑵渲苽涑缮睇}水注射液后,其光譜特性要發(fā)生變化[54]。例如:光敏劑的紅光吸收波長(zhǎng)將產(chǎn)生移動(dòng);同樣,當(dāng)光敏劑與腫瘤組織細(xì)胞結(jié)合后,其光譜特這也會(huì)發(fā)生變化。因此,研究光敏劑的光譜特性及其受不同基質(zhì)的影響對(duì)于PDT具有重要的理論意義。光敏劑的光動(dòng)力作用在臨床上的應(yīng)用實(shí)際上包括:激光誘導(dǎo)熒光診斷惡性腫瘤和光動(dòng)力療法。在實(shí)現(xiàn)激光誘導(dǎo)熒光診斷惡性腫瘤和光動(dòng)力療法中,首先必須考慮的是用什么光敏劑,用什么光源激發(fā),檢測(cè)什么波長(zhǎng)范圍的熒光,希望能查出的腫瘤的熒光強(qiáng)度如何等等。這就牽涉到光敏劑的光譜特性。 光敏劑的光漂白特性理想的PDT光敏劑,除了需要有較強(qiáng)的紅光吸收特性及較高的單態(tài)氧量子產(chǎn)率外,還需要考察光敏劑的藥效問(wèn)題。例如對(duì)腫瘤組織中多富集的光敏藥物,在PDT治療過(guò)程中如何自身消耗(即光敏分子的漂白特性),將直接影響到治療效果。這種漂白特性將使光敏劑變成無(wú)光敏特性的其他物質(zhì),從而終止藥效。顯然,過(guò)快的漂白效應(yīng)將會(huì)降低PDT療效。因此,在篩選新一代光敏劑的過(guò)程中,光敏劑的光漂白特性也是一個(gè)不可忽視的物理特征。光敏劑的光漂白(photobleaching)是指在光的照射下,光敏劑所激發(fā)出來(lái)的熒光強(qiáng)度隨著時(shí)間推移逐步減弱乃至消失的現(xiàn)象,這是光動(dòng)力診斷臨床應(yīng)用中考慮光劑量和檢測(cè)需用時(shí)間的一個(gè)重要因素。因?yàn)镻DT實(shí)際上市光和光敏劑在生物組織中與分子氧發(fā)生光化反應(yīng)的過(guò)程,光敏劑分子經(jīng)過(guò)光化反應(yīng)后失去活性,所以經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的光照后,組織中的活性光敏劑必然減少,另外生物組織本身對(duì)光敏劑也有清除作用,這就造成生物組織中具有活性的光敏劑濃度隨著光照時(shí)間不斷減少[55]。光敏劑的光漂白特性可用能流θ來(lái)描述。θ指的是使具有光動(dòng)力活性的光敏劑濃度下降到原來(lái)的1/e=,單位J/m2, θ與光波長(zhǎng)、光敏劑及
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