綜述hpv治療現(xiàn)狀和展望(編輯修改稿)
2025-07-22 03:31 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 細(xì)胞能抑制增殖和抑制反應(yīng)性T細(xì)胞產(chǎn)生IFN γ amp。 IL2細(xì)胞因子，可能是這些化合物能拮抗調(diào)節(jié)T細(xì)胞。未來的治療方式HPV生物學(xué)最重要的事件是在臨床試驗(yàn)中制造出強(qiáng)有力的預(yù)防性抗HPV疫苗：美國Merck公司的Gardasil，比利時(shí)葛蘭素史克公司的Cervarix。盡管如此，仍存在一系列的限制如疫苗的花費(fèi)、在目標(biāo)人群中的有效性、性別選擇和免疫年齡阻礙了它在最近的將來有效地廣泛應(yīng)用?；仡欉@些制約因素，探索HPV感染的控制方式和對宮頸癌及其它HPV相關(guān)癌前和癌病變管理方式至關(guān)重要。現(xiàn)已有一些研究在探索針對病毒感染各個(gè)不同階段的有效靶向治療，如針對病毒入侵，病毒潛伏，病毒復(fù)制和致癌基因的表達(dá)?；诘图墑e和高級別病變中病毒活性是不同的，治療方式也應(yīng)該不一樣并應(yīng)對治療的病變級別具有特異性。低級別病變通常是同性質(zhì)的、基因穩(wěn)定的，病毒復(fù)制是自由隨意的。在一個(gè)免疫活性個(gè)體，治療目的是解決這些病變，阻止病毒入侵、復(fù)制和潛伏，達(dá)到?jīng)]有復(fù)發(fā)的目的。而高級別病變是異質(zhì)的，遺傳不穩(wěn)定的，病毒復(fù)制相對不活躍但是表達(dá)致癌蛋白。因此，需通過促進(jìn)抗HPV免疫或者RNA干擾或轉(zhuǎn)錄失活病毒致癌基因的表達(dá)。未來的治療方式應(yīng)分為治療性疫苗，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒，天然/中草藥衍生物。許多這些治療正處于臨床評估的后期階段。A 治療性HPV疫苗具有病毒樣顆粒（VLP）的疫苗如Gardasil 和 Cervarix對預(yù)防HPV感染有效但是缺乏治療作用。基于HPV16在癌變過程中的重要作用，大部分治療性HPV疫苗都直接針對抗HPV致癌基因E6和E7。根據(jù)免疫原的本質(zhì)，治療性疫苗可分為兩大類：蛋白質(zhì)/肽為基礎(chǔ)的疫苗和DNA為基礎(chǔ)的疫苗。大部分第一階段臨床試驗(yàn)研究無論是在健康個(gè)體、高級別病變或惡性腫瘤患者均使用來自HPV16或18的E6和E7的整個(gè)蛋白質(zhì)或肽，因?yàn)樗鼈兙哂兄掳撃懿⒃贖PV相關(guān)疾病進(jìn)展和癌變中始終保留并表達(dá)。這些免疫原在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中均能有效產(chǎn)生體液和細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，但是它們對病變清除衰退或在HPV陽性的效果僅在一些實(shí)驗(yàn)中有效。一些動物實(shí)驗(yàn)中觀察到有前景的結(jié)果提示治療性HPV疫苗能逆轉(zhuǎn)病變進(jìn)展。1期實(shí)驗(yàn)中記錄到的參數(shù)提示盡管有有效的抗HPV免疫，但是病變衰退和HPV清除并不令人滿意，而且僅在一些病人中可觀察到?？赡苓@就是治療性疫苗未能進(jìn)入II期和III期臨床研究的原因。除此，仍有一些需要克服的困難如亞單位疫苗花費(fèi)高、需要冷鏈、反應(yīng)很短暫且要求一些輔助劑。為克服這些困難，第二代的低花費(fèi)的治療性DNA為基礎(chǔ)的抗HPV16E7的疫苗正在制備之中。DNA疫苗以皮下給藥方式直接進(jìn)入皮下的專職抗原提呈細(xì)胞形成有效地抗HPV的免疫反應(yīng)。但是該方式治療對于疾病的回歸或降級的效能仍有待證明。為了修補(bǔ)錯(cuò)亂調(diào)節(jié)的宿主細(xì)胞，除了針對HPV致癌蛋白,我們可能需要識別更多的靶點(diǎn)。最近的研究顯示結(jié)合DNA疫苗和死亡受體5抗體或者通過RNA干擾靜止fas配體能大大的增強(qiáng)這些疫苗的治療潛能。除了治療性HPV疫苗，有研究嘗試用腫瘤裂解表達(dá)的HPV16抗原驅(qū)動樹突狀細(xì)胞（DC）。在一個(gè)試點(diǎn)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)一些DCs當(dāng)用非毒性雙鏈RNA促成熟時(shí)能誘導(dǎo)I類和II類T細(xì)胞免疫。這種方案目前正在宮頸癌病人中進(jìn)行臨床測試研究。B RNA干擾為基礎(chǔ)的治療當(dāng)認(rèn)識了參與HPV相關(guān)疾病中瘤變和腫瘤生長的靶基因，便開始了對目標(biāo)基因特異性治療方法的廣泛探索。前十年在特異性針對HPV致癌基因E6和E7而不損傷正常細(xì)胞RNA的RNA干擾技術(shù)方面取得很大進(jìn)步。在上皮層的上層和病變高級階段的早期階段檢測到E6和E7致癌基因的表達(dá)，因而對其蛋白的靶向治療能治療活躍的病變。雖然有一些針對一些致癌基因的RNA干擾為基礎(chǔ)的治療進(jìn)入了IIII期臨床研究，但其對HPV相關(guān)病變的療效仍有待臨床驗(yàn)證。一些體外和體內(nèi)研究表明使用抗病毒核糖酶和反義分子，siRNA 和shRNA的針對高危HPV靶向治療是有效的。RNA干擾已取得了以主要抗HPV16/18的E6和E7的四種不同方法。其中大部分為反義寡核苷酸和核黃素。反義或核糖酶分子的應(yīng)用因其特異性和要求為了維持宮頸癌細(xì)胞惡性表型而持續(xù)表達(dá)的轉(zhuǎn)化基因E6和E7很受喜愛。反義質(zhì)?；蚬押塑账釋τ趯m頸癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖的效力已在一系列試驗(yàn)中被證明。通過互補(bǔ)的反義轉(zhuǎn)錄子抑制E6和E7導(dǎo)致宮頸癌和口腔癌細(xì)胞系生長速度降低及轉(zhuǎn)化表型的缺失以及在動物模型上腫瘤形成的抑制。反義的EE7寡核苷酸同樣在原發(fā)腫瘤移植組織中表現(xiàn)出抗增殖效力。用抗HPV16 E6 和E7的硫代磷酸寡核苷酸治療HPV16感染的Caski和SiHa細(xì)
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