疾病產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)(編輯修改稿)
2025-06-24 01:51 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 無明顯癥狀 移碼突變 Hb Tak β147UAA→ACU AA 不穩(wěn)定 Hb病 158UAA(Thr) 融合突變 Hb LeporeBoston δ87(Gln)β116(His) β地貧 Hb Kenya γ81(Leu)β86(Ala) β地貧 囊性纖維化病 (cystic fibrosis, CF) 囊 性 纖 維 化 病 囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白 (CFTCR)的基因突變所致，產(chǎn)生缺陷型蛋白，致使使氯離子的轉(zhuǎn)運障礙，黏液在呼吸道黏膜內(nèi)淤滯，黏膜形成囊性增生，造成呼吸道堵塞；因反復(fù)感染，導(dǎo)致患者呼吸衰竭而死亡。 Gene therapy of CF 將重組 CFTCR基因 cDNA病毒載體，用涂布鼻腔、或噴霧吸入氣管及肺部等方法，轉(zhuǎn)入患者呼吸道上皮細胞中，獲得正常CFTCR基因的表達，糾正 Cl＋ 轉(zhuǎn)運缺陷，減少黏液分泌。 (五 )細胞間信號異常導(dǎo)致基因表達異常引起疾病 ? 人體各細胞間通過激素、神經(jīng)遞質(zhì)、旁分泌信號等保持細胞間的聯(lián)系，調(diào)節(jié)彼此的代謝?；虮磉_也受到細胞間信號的調(diào)控。 ? AFP 接受異常的細胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的重要因素。 ? 粉塵刺激 → 肺支氣管上皮、肺泡巨噬細胞 → 分泌 TGFβ 1→ 成纖維細胞 → 促細胞分裂和 ECM 蛋白基因表達 → ECM 增加 → 矽肺發(fā)生 （六）細胞內(nèi)因素導(dǎo)致基因表達異常引起疾病 ? 異常的細胞內(nèi)信號 高血糖 → DAG↑ → ⊕ PKC → ⊕ ACE → AngⅡ ↑ ? 病原生物基因的體內(nèi)表達 ? 異常的 DNA甲基化 hCG539。轉(zhuǎn)錄起始區(qū) 低甲基化 → 非滋養(yǎng)層細胞hCG ↑ → 受體結(jié)合 → ⊕cAMP →Tumor ↑ 35 第二節(jié) 癌基因和抑癌基因 36 一、癌基因 ? 癌基因的分類 病毒癌基因 ： (virus oncogene, vonc) DNA病毒、 RNA病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒） 細胞轉(zhuǎn)化基因： (cellularoncogene, conc) 37 (一 ) 逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因 Rous于 1911年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（ 后稱勞斯肉瘤病毒 RSV），研究證明它是一種 逆轉(zhuǎn)錄病毒，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤 1966年， 85歲的勞斯獲得諾貝爾獎。 38 逆轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu) 39 調(diào)節(jié)和 啟動轉(zhuǎn)錄 LTR gag pol env src LTR 長末端 重復(fù)序列 癌基因 正常的病毒基因 產(chǎn)生病毒 表面糖蛋白 產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄 酶和整合酶 產(chǎn)生病毒 垮膜蛋白 逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu) 產(chǎn)生 p60src蛋白質(zhì)，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化 40 逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制 41 LTR LTR GAG POL ENV LTR LTR GAG POL ENV ONC 逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（ vonc)的起源 42 目 錄 43 斷裂基因 完整的沒有斷裂的可讀框 44 45 (二 ) 細胞轉(zhuǎn)化基因 細胞轉(zhuǎn)化基因 實質(zhì)上就是由一類 原癌基因 突變而來 。當(dāng)原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學(xué)致癌物等）的作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細變化，形成了致癌性的 細胞轉(zhuǎn)化基因 ，從而使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。 46 原癌基因 是細胞內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的正?；?，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。 原癌基因 47 原 癌基因的特點 : 廣泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)； 正常情況下表達水平很低 。 被激活后，形成致癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。 48 原癌基因的分類： 根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細胞中的位置，可分為： ● 與膜結(jié)合的蛋白，如 src基因產(chǎn)物； ●可溶性蛋白，如 mos基因產(chǎn)物； ●核蛋白，如 myc基因產(chǎn)物。 49 根據(jù)原癌基因表達產(chǎn)物的功能，可分為： ● 蛋白激酶類，如 Src家族（酪氨酸蛋白激酶類） ● 生長因子類 ● 生長因子受體類 ● GTP結(jié)合蛋白類，如 Ras家族 ● 核蛋白類（ DNA結(jié)合蛋白），如 Myc家族 ● 未知功能類 50 51 原癌基因：單拷貝 、 正常情況下低水平表達或根本不表達 ?癌基因 ？？ 當(dāng)原癌基因的 結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū) 發(fā)生變異 ，基因產(chǎn)物增多或活性增強時 ， 使細胞過度增殖 ， 從而形成腫瘤 。 52 堿基缺失或單堿基突變 基因擴增 染色體重排 蛋白質(zhì)活性大大提高 蛋白質(zhì)未變化，但總量大大提高 增強子功能使癌基因高效表達 與強啟動子基因相融合，提高癌基因表達效率 原癌基因 原癌基因的激活機制 53 （ 1）點突變 54 （ 2） LTR（ long terminal repeat)插入 強啟動子 55 （ 3）基因重排（ rearrange) 56
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1