改善藥物功效與制劑創(chuàng)新-華西張志榮(編輯修改稿)
2025-06-22 12:06 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ）釋出最大劑量地爾硫卓 市場(chǎng) ：僅 2022年， Biovail就從該藥銷售中獲得高于 美元的收益 Cardizem LA 早晨和晚上體內(nèi)血藥濃度對(duì)比 40 硫酸特布他林 本課題組研制的硫酸特布他林脈沖片 Outer membrane Swelling layer Osmotic core tablet 41 ? 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 ? 典型藥物：阿霉素、米托蒽醌 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)圖 42 阿霉素 缺點(diǎn)：半衰期短，毒性大 阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 (Caelyx 174。, Schering plough 公司 ) 體內(nèi)分布體積降低了約 200倍 ， 清除速率降低了約 1400倍 ， 半衰期延長(zhǎng)了約 100倍 ， 降低了心臟毒性 Caelyx的構(gòu)造 43 Cealyx與普通 doxorubicin制劑安全性比較 市場(chǎng)： Caelyx于在英國(guó)上市時(shí)的價(jià)格為 /50mg/瓶， 現(xiàn)在的人均年治療費(fèi)用為 9970英鎊 (15 660美元 ) 44 本課題組研究米托蒽醌長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 兩親性聚乙二醇 2022二硬脂酰 磷脂乙醇胺 (PEGDSPE)修飾脂質(zhì) 體膜； 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體平均粒徑為 60 nm ,藥物包封率為 %； 與普通脂質(zhì)體相比，平均駐留時(shí) 間提高了近 3倍 (98h)，藥時(shí)曲線下 面積 (AUC)提高了 64倍。 米托蒽醌長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 (■ ) 和普通脂質(zhì)體 (● )在家兔體內(nèi)的血藥濃度曲線 45 ?前藥設(shè)計(jì) 長(zhǎng)效干擾素 (PEGIntron174。 ScheringPlough公司 ) 普通干擾素用 PEG修飾 生物半衰期明顯延長(zhǎng)，形成對(duì)病毒的持久抑制作用 明顯提高了丙肝、乙肝的治愈率 市場(chǎng)： 2022年銷售額達(dá) ，占據(jù)了約 1/5的市場(chǎng)份額 PEG非格司亭、 PEG培維索孟 已上市 46 班布特羅 是特布他林的前體藥物 ,其結(jié)構(gòu)是將特布他林中兩個(gè)代謝迅速的酚羥基修飾得到其氨基甲酸酯。 前藥仍然可以被血液、肝臟、肺及其他組織中的乙酰膽堿酯酶降解 ,顯著延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間。 給藥頻率由原來特布他林 1天3次口服給藥變?yōu)榘嗖继亓_ 1 天 1 次。 班布特羅活化過程 47 解決藥物分布問題 分布廣 非靶區(qū)毒副作用 強(qiáng) 療效低 藥物 體內(nèi) 普通藥物的缺點(diǎn) 48 肺靶向 腫瘤靶向 肝靶向 腦靶向 十二指腸和結(jié)腸靶向 49 ? 腦靶向 ? 納米粒 ? 典型藥物：阿霉素 ? 目前機(jī)制未完全闡明 50 阿霉素的聚氰基丁基丙烯酸酯納米粒 Gulyaev等人的研究表明： 被覆吐溫 80的阿霉素納米粒能顯著提高阿霉素在腦內(nèi)的濃度 (6μg/g)，而普通制劑的腦內(nèi)藥物濃度低于檢測(cè)濃度 （ ） 能顯著地減少了阿霉素的心臟濃度，使其在兩小時(shí)后低于檢測(cè)濃度。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)榘⒚顾赜捎诟咝呐K毒性而被限制使用。 51 腦靶向前藥 齊夫多定 (AZT) ? 利用磷酸酯為載體 ? HIV 病毒會(huì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)連續(xù)的復(fù)制，而 AZT不能以有效劑量滲透進(jìn)去 磷酸酯載體系統(tǒng) D(AZT) 52 圖： AZT與 AZT磷酸酯前藥的比較 53 ? 肝靶向 ? 納米粒、脂質(zhì)體 ? 典型藥物：羥基喜樹堿、干擾素 ? 利用肝臟的機(jī)械阻留或特有受體 肝炎病毒 54 羥基喜樹堿納米粒 本課題組研制的羥基喜樹堿納米粒，小鼠靜脈注射15min后，約有注射劑量 %的羥基喜樹堿聚集在肝臟，有肝靶向效果。 干擾素納米粒 陸彬等研制的干擾素納米粒，小鼠靜脈給藥后在肝臟中的分布由原藥的 13. 1%提高到 % ，在肝臟中的平均滯留時(shí)間由 ,具有明顯肝靶向性 55 ? 肝靶向前藥 ? 典型藥物：前列地爾 Hashida 等以聚 L谷氨酸 (PLGA) 為載體、肼(HZ) 為間隔臂、 半乳糖殘基 (Gal) 為靶向作用器，設(shè)計(jì)了 PGE1 肝臟靶向給藥系統(tǒng)。制得前藥 PGE1GalHZPLGA。 給鼠靜脈注射后， PGE1GalHZPLGA在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中快速蓄積，且有效抑制四氯化碳導(dǎo)致的肝炎鼠血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT) 的升高，而游離PGE1 即使在 10 倍劑量下亦無此作用。 56 PGE1GalHZPLGA結(jié)構(gòu)式 57 ? 肺靶向 ? 脂質(zhì)體、微球 ? 典型藥物：穿心蓮內(nèi)酯 ? 利用肺臟的機(jī)械阻留 58 穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體 本課題組研制了穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體，小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明 與普通制劑相比 ， AUC從 μgh/g ； AUQ 從 提高到 μgh/g， 提高了近 80倍 。 表明穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體具有優(yōu)良的肺靶向效率 制備硫酸鏈霉素微球經(jīng)注射入家兔體內(nèi) 10min后，顯著濃集于肺部。 59 ? 肺靶向前藥 ? 典型藥物：班布特羅 肺臟酯酶的活性比其他部位酯酶的活性高。班布特羅，是特布他林的前藥。 在肺部酯酶作用下代謝為活性的特布他林，表現(xiàn)出很高的肺組織分布性，而在其他組織如骨
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