【文章內容簡介】 以同 PVP中的酰胺形成氫鍵，故親水外殼中亦能包載，增溶更顯著。 （ 2） CMC值更小，在 2~15 mg/L范圍，即膠束穩(wěn)定性高，更能經受體液的稀釋。 （ 3）凍干時不需另加保護劑，因 PVP就是很好的凍干保護劑，而 PEG作凍干保護劑時，會促進粒子聚合而降低穩(wěn)定性。 聚合物膠束與泡囊 27 （四）阿霉素 PEGPAsp膠束 將阿霉素（ DOX）中的伯氨基同 PEGPAsp中PAsp（聚天冬氨酸）段的羧基經共價結合，制成PEGPAsp(DOX)嵌段聚合物。 PAsp中的羧基大約50％同 DOX結合，使 PAsp的疏水性增強。加之具有一定自締合特性的 DOX通過 ??鍵作用，使核芯的聚集力明顯加強形成聚合物膠束，有利于通過物理作用進一步增加對 DOX的載藥量，而且聚合物膠束的穩(wěn)定性很高。用作親水段的 PEG具有長循環(huán)的效果。PEGPAsp(DOX)的 PEG段分子量為 12 000，在小鼠體內的循環(huán)半衰期 t1/2為 7 h，如 PEG段分子量分別為 5 000和 1 000時， t1/2分別為 1h。由于具有 EPR效應，易聚集于實體瘤而發(fā)揮藥效。 聚合物膠束與泡囊 28 (五）喜樹堿 PEGPBasp 膠束 用蒸發(fā)法將喜樹堿（ CPT）包載成 PEGPBasp（聚苯甲天冬氨酸）膠束，平均粒徑 192 nm， CPT包封收率 63％ . 見右圖，膠束在結腸癌中的分布遠遠超過原藥。 聚合物膠束與泡囊 29 對結腸癌的抑瘤效果，聚合物膠束明顯優(yōu)于原藥，見右圖。 右上圖是單次注射，下圖是 3次注射。注射聚合物膠束的瘤體體積均明顯小于原藥。 聚合物膠束與泡囊 30 （六）聚離子絡合物膠束 由完全溶于水的兩種帶相反電荷的嵌段共聚物組成。首先發(fā)現的是用聚 PEG聚 L賴氨酸（帶正電）與聚 PEG聚 ?,?天冬氨酸（帶負電）組成的聚離子絡合物膠束（ PIC） ，粒徑很窄。由靜態(tài)光散射實驗發(fā)現， PIC的締合數同帶電部分的長度密切相關，因而可以通過改變賴氨酸與天冬氨酸的聚合比來控制PIC核芯的大小。而當 PEG分子量不變時， PIC親水殼的厚度不會變化，說明 PIC為單核，即兩種嵌段共聚物的疏水段合而為一形成膠束的核芯，其外層被PEG伸展的柵欄式鏈所包圍。 將難溶藥物的有機溶液同以上兩種聚合物的溶液混合，利用前述的制備方法即可得載藥聚合物膠束。 聚合物膠束與泡囊 31 （七） pH敏感膠束 1. 萘普生 pH敏感膠束 用透析法制備萘普生的聚乙二醇 ?聚谷氨酸芐酯膠束，聚合物材料的分子量分別為 104和 104時，制得載藥膠束平均粒徑分別為 和 nm，載藥量分別為%和 %，用后者進行體外釋放試驗，結果見右圖。在pH 分緩慢，在 pH pH 10的介質中釋放明顯加速。有可能應用于腸溶制劑。 原因是萘普生具有羧基，隨介質 pH升高而離解度增大，在疏水核心中不穩(wěn)定而易溶出。 聚合物膠束與泡囊 32 2. 阿霉素 pH敏感膠束 （ 1）用聚 L組氨酸（ polyHis） /PEG嵌斷共聚物或聚 L乳酸 （ PLLA） /PEG嵌斷共聚物，以透析法作成阿霉素膠束時，膠束也具有 pH敏感性。將 PLLA/PEG與 polyHis/PEG兩種共聚物混合，可以得到在 pH 、但在 pH ~。 該膠束可利用腫瘤細胞外的微酸性環(huán)境而加速釋藥，提高抗癌藥的藥效。 聚合物膠束與泡囊 33 （ 2）阿霉素 PEO2 PLLA膠束 A. 制法 將 PEO2PLLA（聚 2乙基 2惡唑啉 b聚 L乳酸）共聚物溶于 DMF，加入阿霉素鹽酸鹽（及與其等摩爾的三乙胺，中和其 HCl），用水透析 3天（ 6 h換一次水），收集膠束，凍干即得。 B. 體外釋放 在 pH 沖液中釋放很慢（ 24 h釋放約25％），在 pH 24 h釋放 65％。見右圖。 有利于在血循環(huán)中比較穩(wěn)定，而進入細胞后（溶酶體 pH 4~5）可加速釋藥。 C．細胞毒性 載藥膠束對正常細胞無毒性，但能降低非小細胞肺癌 CL3的活性。 聚合物膠束與泡囊 34 （八）葛根素殼聚糖 衍生物膠束 1. 制法 合成了雙親性聚合物 (2羥基 3丁氧基 )丙羧甲基殼聚糖，CMC= mg/ml，將聚合物溶于 pH PBS中，加入葛根素乙醇溶液（水中微溶）， 37?C攪拌 20 h即形成載藥膠束，經離心、濾膜過濾除去不溶物及大顆粒即得。 右左圖：空白膠束 右右圖：載藥膠束（因載藥而變大，疏水核心變黑） 聚合物膠束與泡囊 35 2. 體外釋放 在 pH PBS中的釋放見右圖，曲線 1時為原藥溶液， 5 h釋放 95％ ,曲線 3為膠束， 20 h 釋放75％， 60 h釋放 80％。說明膠束緩釋明顯。 聚合物膠束與泡囊 36 八、制備泡囊的材料 （一） 膜材料 雙親性非離子型表面活性劑，分子結構中有親水和疏水兩種基團，在水中不解離。親水基團主要是醚基或羥基等含氧基團，如聚氧乙烯基或以多元醇為基礎的結構；疏水基團包括長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇和芳烴基等。兩種基團以酯鍵或醚鍵相結合。 常用的有： (1) 單（雙）烷基聚丙三醇醚類； (2) 脫水山梨醇脂肪酸酯類（ Span類）； (3) 聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類（ Tween類）； (4) 聚氧乙烯脂肪酸醚類（ Brij類） (5) 合成的雙親性嵌段共聚物，可形成聚合物泡囊。 聚合物膠束與泡囊 37 （二）其它材料 膽固醇（ CHOL）：是一種生物表面活性劑，也是人體細胞膜性激素、皮質激素及膽酸的基本成分，參予維持免疫細胞活性與血液中白細胞活力等重要生理活動。泡囊中加入膽固醇一般可提高膜的穩(wěn)定性、降低通透性、提高包封率與載藥量。 二鯨蠟磷酸酯（ DCP）：膜中加入后可提高泡囊荷電量，提高膜的穩(wěn)定性，增大多室泡囊雙分子層的間距、增大泡囊的容積、增大粒徑與包封率。 聚合物膠束與泡囊 38 九、泡囊的制備方法 制備方法與脂質體相似。主要有 5種：乙醚注入法、薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、超聲波法和復乳法。 薄膜分散法制得的主要是多室泡囊，其余方法主要得到單室泡囊。逆相蒸發(fā)法要先制備 W/O型乳狀液，含藥的液相能與表面活性劑充分接觸，可獲得大單室泡囊，包封率也較高。 分離泡囊與未包封的藥物，常用透析法、離心法、薄膜過濾法和凝膠柱色譜法。 目前研究的包封藥物，水溶性的有阿霉素鹽酸鹽、葡萄糖酸鋅鈉、硫酸長春新堿、異煙肼、多肽、疫苗等；水不溶或略溶的有布洛芬、甲氨蝶呤、雌二醇、紫杉醇、利福平、卡鉑、羥基喜樹堿等。 聚合物膠束與泡囊 39 十、泡囊的應用實例 （一）卡鉑泡囊 卡鉑（ carboplatin, CBP）為白色粉末，水中略溶，醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶，見光易分解。對小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤和頭頸部鱗癌有較好療效。主要毒性為骨髓抑制，也可引起胃腸道毒性、耳毒性和過敏反應等。我們將其制成非離子型表面活性劑泡囊，靜注后集積于肺靶區(qū)，提高對肺癌的療效，降低毒副作用。效果優(yōu)于目前臨床用的注射用卡鉑?，F簡介于后。 聚合物膠束與泡囊 40 1. 卡鉑泡囊的制備 采用薄膜分散法，其工藝條件經單因素試驗篩選，均勻設計優(yōu)選。工藝基本過程為： 表面活性劑溶于乙醚 ?減壓蒸