【正文】 3/7 粒徑 /nm 多分散度 如僅單用 PTA，則只能制得膠束。加入 SDS后， PTA分子穿插于 SDS之間使粒徑增大成泡囊；隨 PTA分子增多，泡囊粒徑增大。 （三）包封率 隨 PTA/SDS的摩爾比增大泡囊的包封率亦增大。 PTA/SDS摩爾比 1/9 1/5 2/8 3/7 包封率 /% 44 51 56 62 將包封率 62％的泡囊從 25?C加熱至 3 4 5 6 75?C（每個溫度恒溫2h），包封率幾乎直線降低， 75?C時成 36％。 聚合物膠束與泡囊 56 （七）瑞香素泡囊 瑞香素微溶于水，臨床主要用于血栓栓塞性脈管炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冠心病和中藥麻醉劑。用 PTA/SDS作材料，以同上方法制備泡囊，也發(fā)現(xiàn)當(dāng) PTA/SDS摩爾比為 3/7時粒徑最大，包封率最高。 而且，摩爾比 3/7時的緩釋作用也最明顯，同原藥相比，釋藥的 6倍，在腸液中延長 。 聚合物膠束與泡囊 57 （八）羥基喜樹堿 PEG化聚合物泡囊 羥基喜樹堿 (HCPT)主要用于肝癌、大腸癌、肺癌和白血病的治療，但水中難溶 ( mg/L),而用 pH?8的緩沖液溶解后，其分子結(jié)構(gòu)內(nèi)酯環(huán)打開，抗癌活性就降低 90％。研制其泡囊用于小鼠 S180肉瘤的治療。 1. 制備 以 Span 60為膜材料，內(nèi)加 PEG化的 PHDCA (聚十六烷基氰基丙烯酸酯 )、膽固醇，使泡囊降解變慢且可在血中長循環(huán)，有利于藥物到達(dá)靶區(qū)。 采用薄膜分散 水化超聲法制備，步驟為： 將 HCPT(或 125IHCPT)、 Span 60、 PEGPHDCA溶于有機(jī)溶劑 ?旋轉(zhuǎn)蒸干 ?抽真空過夜 ?攪拌下注入水相 ? 70?C水化 30 min ?400 W超聲乳化 5 min ?得半透明膠體溶液 ? ?m濾膜過濾除去 HCPT微晶 ?冷凍干燥。 2. 性質(zhì)表征 泡囊均帶負(fù)電荷， PEG化后電荷的絕對值降低，其 PEG分子量愈大者絕對值愈低，粒徑均約為 85 nm，包封率均為 89％；隨 PEG分子量增大，載藥量降低（從 %降到 ％ )。 聚合物膠束與泡囊 58 3. 藥動學(xué)參數(shù) 見右上表。 以 PEG分子量為 5000者的藥動學(xué)參數(shù)較理想，峰濃度、 AUC、相對攝取率 (Re,表示腫瘤靶向作用）均最大。 4. 小鼠體內(nèi)的抑瘤結(jié)果 見右下表。 以 PEG 5000者的抑瘤率最大（ %），抑瘤率很高。 聚合物膠束與泡囊 59 （ 九）雌二醇前體泡囊 泡囊在貯存時仍有聚集、合并、滲漏等物理穩(wěn)定性問題。制成的凍干品稱前體泡囊，加水即可形成泡囊。 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的圓底燒瓶內(nèi)盛山梨醇粉末 (載體材料，水浴6570? C），用雌二醇（水中不溶）的泡囊混懸液少量噴灑，避免形成濕塊，約 20 min后，待山梨醇變干，再噴加少量混懸液。反復(fù)操作。最后將粉末在干燥器中進(jìn)一步干燥。即得。 將所得前體泡囊加水于 80?C旋渦混合 2 min 。山梨醇溶解，即得泡囊混懸液，掃描電鏡照片見右。 雌二醇泡囊經(jīng)制成前體泡囊再水化，其粒徑、體外釋放、包封率等均無明顯變化。 聚合物膠束與泡囊 60 （十）左炔諾孕酮前體泡囊 左炔諾孕酮水中不溶。研制該泡囊用作避孕貼劑。 1. 制備 表面活性劑 Span 40 等、丙醇同藥物于試管中混勻 ?加蓋并于 60~70?C水浴加熱至表面活性劑全溶 ?加 %甘油溶液作水相 ?水浴熱至澄明 ?冷卻成凝膠狀前體泡囊。表面活性劑 /醇 /水相重量比為 5/5/4。當(dāng)藥物不能全溶時，可用氯仿或乙醚將表面活性劑與藥物溶解，再真空除凈溶劑。 制得液晶態(tài)緊密泡囊凝膠，加水后平均粒徑(不攪拌 )、 (攪拌 )或 (超聲 )?m，平均包封率 %。 聚合物膠束與泡囊 61 2. 前體泡囊的水化 將前體泡囊凝膠片（約 1 mm 厚、直徑約 2 cm 的圓片）用黏合劑黏于圓鋁箔片上，即可貼于大鼠皮膚作試驗。 前體泡囊如右上圖，開始水化時水分子進(jìn)入其親水層（右中圖），進(jìn)一步水化可形成完整的泡囊（右下圖）。 聚合物膠束與泡囊 62 （十一）空白泡囊的制備 1. 復(fù)乳法 Weitz等應(yīng)用以下裝置。 f1為純水（也可以為藥物溶液）， f2為雙親性聚合物有機(jī)溶劑溶液（聚丙烯酸正丁酯 聚丙烯酸即 THF/甲苯溶液）， f3為80％甘油的水溶液。待有機(jī)溶劑揮發(fā)后形成純水為內(nèi)水相的PBAPAA泡囊分散在甘油溶液中。 單用 THF作有機(jī)溶劑不能形成乳狀液，因 THF太易溶于水，外水相用甘油溶液是為了提高黏度，使 W/O/W型復(fù)乳穩(wěn)定。 f1和 f2圓管尖口的半徑為 20和 100 ?m， f3盛于剛好能插入 f2圓管的方形管內(nèi)（ 1 mm2）， f3的流向與 f f2相反。產(chǎn)生液滴的速率可通過各液相的流速控制，如 f2形成油滴的速率低于 f1形成內(nèi)水滴的速率，得到的復(fù)乳每個油滴中包含若干小水滴，如果兩者形成液滴的速率一致，就得到每個油滴只含一個內(nèi)水滴的復(fù)乳，粒徑約 70 ?m，大小均勻。 聚合物膠束與泡囊 63 2. 冷凍干燥法 步驟如下： 將泊洛沙姆 18 PEG 1500、 Span 8水及叔丁醇混勻后盛于西林瓶內(nèi) ?－ 10?C冷凍 30 min ?凍干 15 h ?充氮密封。 叔丁醇為凍干溶劑，不另加凍干保護(hù)劑，優(yōu)化條件下制得的凍干粉疏松易分散，粒徑2~7?m 。可用 400倍光學(xué)顯微鏡計數(shù)。 聚合物膠束與泡囊 64 3. β環(huán)糊精法 將 β環(huán)糊精合成PGMACD（右上圖）其右上方 n個表示長鏈。 另合成 PtBAADA（右下圖），其中上方基團(tuán)形成長鏈，其下方為 ADA，下頁用綠原點表示。 聚合物膠束與泡囊 65 將以上 β環(huán)糊精鏈狀物 PGMACD與鏈狀 PtBAADA經(jīng)以下反應(yīng)，可得空白泡囊，其殼層的內(nèi)外兩側(cè)均是 β環(huán)糊精，泡囊的空心可以包載水性介質(zhì)，環(huán)糊精可以包載疏水藥物。 聚合物膠束與泡囊 66 十一、結(jié)語 1. 聚合物膠束同泡囊目前均處于實驗室研究階段，動物體內(nèi)研究的論文都不多，但極有發(fā)展前途。在應(yīng)用于臨床之前，穩(wěn)定性、載藥量、包封率、毒性和同體內(nèi)各種組織的相互作用等，都有待進(jìn)一步研究。 2. 聚合物膠束同泡囊均可以由兩親性聚合物在水中自組裝形成，聚合物中親水段的體積比約占 20％～ 42％時易形成泡囊，否則易形成膠束。膠束主要包載疏水性藥物，成為納米囊或亞微囊，泡囊主要包載親水性藥物。 3. 具有空心和雙分子（或雙親的）殼層結(jié)構(gòu)的叫 vesicles（泡或囊），包括脂質(zhì)體和泡囊。人體組織也有叫囊泡的（如腦組織突觸囊泡），為了避免混淆，作為藥物載體，將表面活性劑或雙親性聚合物形成的 vesicles叫泡囊比較合適，同納米囊、微囊等平行。雖然陽離子和陰離子表面活性劑也可用于制備泡囊，但通常其毒性比非離子型表面活性劑的高，其給藥系統(tǒng)用于臨床必需毒性試驗合格。 聚合物膠束與泡囊 67 謝謝！！