上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析課程20xx級(jí)5試驗(yàn)設(shè)計(jì)(編輯修改稿)
2025-06-22 00:40 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 身配對(duì)設(shè)計(jì)（自身對(duì)照） 處理前后來(lái)自同一對(duì)象，抽樣誤差小 要求被試因素施加前后 保持一致 。一般用于急性或短期實(shí)驗(yàn)，以免隨時(shí)間延長(zhǎng)混入干擾因素（氣候，心理） 對(duì)于病情穩(wěn)定的慢性病，僅觀察短期的對(duì)癥治療效果也可用。（潰瘍，失眠） 注意事項(xiàng)： 控制實(shí)驗(yàn)條件，保證前后條件可比性 離體實(shí)驗(yàn)生物反應(yīng)變化大，可安排異體配對(duì) 個(gè)體差異大時(shí)，可用變化率表示 抗精神病藥物治療急性期體脂分布特征及其與血脂代謝相關(guān)性研究 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 (課題號(hào) :30170344) 目的 探討抗精神病藥物治療急性期體脂分布特征及其與血脂代謝的關(guān)系。 方法對(duì) 46 例入選患者采用自身配對(duì)設(shè)計(jì) ,給予單一抗精神病藥物 (APS) 治療 10 周 ,檢測(cè)患者治療前后體重、體重指數(shù) (BMI) 和血脂 …… 左右配對(duì) 左右器官或組織反應(yīng)接近 為同一個(gè)體，為自身對(duì)照， 可比性強(qiáng)（局麻藥） 限于淺表部位 適于局部作用因素（擴(kuò)瞳），通過(guò)反射或血液循環(huán)，不宜用 異體配對(duì) 將樣本中受試對(duì)象按某些特征或條件配成對(duì)子 ,再將每對(duì)中兩個(gè)受試對(duì)象隨機(jī)分配到兩個(gè)不同處理組中。 平行進(jìn)行，可排除時(shí)間，氣候干擾 可用于慢性實(shí)驗(yàn) 但異體配對(duì)較難實(shí)施（同窩，同種 配對(duì)設(shè)計(jì) 優(yōu)點(diǎn)：減少個(gè)體差異 節(jié)省樣本量 較少倫理學(xué)問(wèn)題 例 1： 研究某降壓藥，擬采用 A、 B 兩劑量 , 已知此藥持續(xù)時(shí)間小于 6 h ,6 h 后血壓又會(huì)恢復(fù)到原先的水平。每一組至少要用 5 只貓。問(wèn) :如何設(shè)計(jì)類型 ? 方案一 10 只貓完全隨機(jī)均分成 2 組 ,1 組給 A劑量 ,另 1 組給 B劑量 ,即采用 “ 成組設(shè)計(jì) ” 完全隨機(jī)化好不好？ －取決于樣本量 樣本小，非實(shí)驗(yàn)因素不齊，分層隨機(jī)較好 方案二 按性別、體重、年齡、健康狀況、基礎(chǔ)血壓值等接近的每?jī)芍回埮涑?1 對(duì) ,用隨機(jī)的方法決定其中 1 只貓接受 A 劑量 ,另 1 只接受 B 劑量 , 即采用 “ 條件相近者配對(duì)設(shè)計(jì) ” 。 方案三 每一窩中取出 2 只 “ 性別相同、健康狀況和基礎(chǔ)血壓值等各方面都相同或接近 ”的貓配成 1 對(duì) ,用 “ 同源配對(duì)設(shè)計(jì) ” 方案四 先用 A 劑量 ,后用 B 劑量 , 間隔為 8 h ,每次用藥前后都測(cè)血壓值 ,用其差值作為觀測(cè)指標(biāo) , 即采用 “ 自身配對(duì)設(shè)計(jì) ” 。（順序誤差） 方案五 將 10 只貓完全隨機(jī)地均分成 2 組 ,用隨機(jī)的方法決定第 1 組 5 只貓使用該藥兩種劑量的順序 ,如先 A 后 B ,則第 2 組中的 5 只貓使用該藥劑量的順序正好相反。每只貓兩次用藥的時(shí)間間隔為 8 h ,每次用藥前后都測(cè)血壓值 ,用其差值作為觀測(cè)指標(biāo) ,即采用 “ 成組交叉設(shè)計(jì) ” 特殊的自身對(duì)照－交叉設(shè)計(jì)（ crossover design) 同一實(shí)驗(yàn)單位在不同實(shí)驗(yàn)階段先后接受不同的處理 ,不同組別的實(shí)驗(yàn)單位接受處理的 順序 不同。 優(yōu)點(diǎn) ： 將自身對(duì)照與組間比較結(jié)合，兼有異體與自身配對(duì)， 節(jié)約樣本量 歷史 五十年代 , 交叉設(shè)計(jì)應(yīng)用在農(nóng)業(yè)試驗(yàn)研究 近二十年應(yīng)用臨床試驗(yàn) ,是用得廣而誤用最多的設(shè)計(jì) , 還稱為 “ Grizzle”設(shè)計(jì)或 “ Hills Armitage”設(shè)計(jì) FDA 在 1992 年頒布了一個(gè)指南 , 涉及到 2 2 交叉設(shè)計(jì) 適用病情穩(wěn)定的慢性病的對(duì)癥治療（高血壓，類風(fēng)濕） 臨床新藥試驗(yàn)及生物等效性試驗(yàn)中比較兩種處理措施 A 和 B 效果的常用方法 2?2交叉 二周期交叉對(duì)照試驗(yàn) (Twoperiod crossover trial,TPCOT) 研究 A、 B 兩種藥物的療效是否不同？ 設(shè)兩種順序 , 即 AB 和 BA , 并將 2n名實(shí)驗(yàn)對(duì)象隨機(jī) 分配到兩組中 ,AB 組先接受 A 藥 , 而 BA 組先接受 B 藥 , 經(jīng)過(guò)一段 “ 效應(yīng)去除時(shí)間 ” (washout time)(5t1/2) 后 ,AB組病人改用 B 藥 ,BA 組病人改用 A 藥。 順序效應(yīng) (sequence effect) 反映了殘留效應(yīng) (carry over effect) 的大小 , 即上一階段的處理由于效應(yīng)去除時(shí)間 (washout time) 不足或其他原因干擾了下一階段的處理效果。 分為正殘留效應(yīng)（多見(jiàn)）和負(fù)殘留效應(yīng)兩種 。 殘留效應(yīng) , 第一階段用藥導(dǎo)致耐藥性而產(chǎn)生的撤退效應(yīng) (withdrawal effect)； 心理效應(yīng) (psychological carry —over effect)； 患者身體狀況因用藥而改變所導(dǎo)致的遺留效應(yīng) (nonuniform carry effect ) 與平行對(duì)照試驗(yàn)相比： 隨機(jī)分組避免組間差異 避免人為選擇性偏倚 采用自身對(duì)照，使病人間比較改為病人內(nèi)比較，消除個(gè)體差異 減少樣本量 符合醫(yī)學(xué)倫理 缺點(diǎn) ：殘留效應(yīng)與處理效應(yīng)的混迭。需足夠洗脫期。 （ 阿司匹林雖然半衰期為 ，但其對(duì)血小板的影響至少 1周。） 通過(guò)合理設(shè)計(jì) ,足夠間隔時(shí)間，遵循雙盲法消除。 病人依從性 交叉設(shè)計(jì) 條件： 病情是穩(wěn)定，慢性 病人隨機(jī)分配 藥物只能改善，不能根治 國(guó)產(chǎn)硝苯地平控釋片的藥動(dòng)學(xué)和 生物等效性研究 Chin J Hypertension , 2022 。 13(5):310 采用雙周期自身交叉設(shè)計(jì) ( Two period Crossover Design) ,將受試者隨機(jī)分成 A、 B 兩組 ,A組首次口服受試制劑 ,B 組首次口服參比制劑。 1 周后交叉服藥。 結(jié)論 主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù) AUC 、 Cmax經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 (方差分析和雙單側(cè) t 檢驗(yàn) ) ,結(jié)果表明兩制劑具生物等效性。 “生物等效性 ” (bioequivalence )
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