【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 凈 （五） 驗(yàn)證 ，檢測(cè)手段以及儀表裝置等（包括含量測(cè)定， pH測(cè)定，無菌檢測(cè)）的可靠性。 ：攪拌速度，可考慮轉(zhuǎn)速可控、確保藥品在規(guī)定時(shí)間內(nèi)溶解等；溫控情況，升、降溫速度可控，具有加熱和保溫功能 ，使物料處于最佳溫度；計(jì)量校驗(yàn)，定容準(zhǔn)確；稱重校準(zhǔn)，投料準(zhǔn)確無誤；自旋轉(zhuǎn)清洗，應(yīng)確保清潔徹底，無死角；夾套（通入蒸汽或冷卻水）；機(jī)械密封，可靠，確保無污染；容器保溫材料：采用耐高溫、抗老化、無脫落材料；產(chǎn)品混合均勻性。 清潔和滅 菌方法的驗(yàn)證。 制定清潔規(guī)程，規(guī)定清潔步驟和時(shí)間，確認(rèn)清潔方法經(jīng)過批準(zhǔn)并且培訓(xùn)到位，確認(rèn)清潔方法能夠清潔整個(gè)內(nèi)表面，驗(yàn)證清潔方法，建立設(shè)備待清潔的最長(zhǎng)時(shí)間（清潔驗(yàn)證），建立已清潔設(shè)備的清潔有效期，驗(yàn)證 HVAC 控制系統(tǒng)，確認(rèn)維護(hù)項(xiàng)目到位，儀表校準(zhǔn)，確認(rèn)警報(bào)激活，確認(rèn)控制系統(tǒng)的正確運(yùn)行，驗(yàn)證生產(chǎn)工藝，確認(rèn)設(shè)備基本操作（上料、加熱、冷卻等），工藝參數(shù)的適當(dāng)控制與記錄。確認(rèn)過濾器使用規(guī)程到位，并進(jìn)行過濾器完整性測(cè)試。確認(rèn)排氣過濾器使用規(guī)程到位，建立并驗(yàn)證每種溶液的最長(zhǎng)保留時(shí)間。 【 第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證 ，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素 】 （操作及復(fù)核）檢查、監(jiān)測(cè)、復(fù)核確認(rèn)將事先稱量好一個(gè)批原輔料的投料，以及特定參數(shù)、方法和某一時(shí)間下的數(shù)據(jù)（如，溫度、攪拌時(shí)2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 11 間、攪拌器旋轉(zhuǎn)、壓力、反應(yīng)時(shí)間、取樣和測(cè)量值（如 pH 或密度）是否符合要求。 、容器以及最終容器的最終沖淋用的注射用水，應(yīng)通過在注射用水的制水站和取水點(diǎn)的檢測(cè)來來 證明注射用水符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。罐中注射用水內(nèi)毒素的快速檢測(cè)結(jié)果應(yīng)滿足細(xì)菌內(nèi)毒素殘留限度＜。 。 （六） 維修保養(yǎng) 。 。一般情況下，除菌過濾器的使用時(shí)間不應(yīng)超過一個(gè)工作日。因此批生產(chǎn)之后需更換濾膜，對(duì)于要被替換的過濾膜，應(yīng)該用無菌薄膜包裹過濾器接口，送到換濾膜室，在 A級(jí)層流罩下更換組裝。 （七）過濾器的拆換和安裝 A級(jí)層流下拆除過濾器，在配液室對(duì)容器和部件可以人工 潔凈和清洗，用滅菌柜滅菌或者在線滅菌。最后在 A 級(jí)空氣潔凈度的保護(hù)下，小心地進(jìn)行無菌組裝 。 （ 1） 在層流下操作，雙手佩戴滅菌手套，進(jìn)行消毒后，始終應(yīng)在設(shè)備 /器具受氣流保護(hù)的開口面下方操作；可能條件下，使用鑷子或其他器具（最好使用小工具和儀器，避免破壞層流）；滅菌后，在 A 級(jí)區(qū)、層流下將過濾器與容器口相連；先將傳輸（處理）過程中物件的接觸點(diǎn)消毒，然后再放入在層流中；松開化學(xué)指示條，移去，查看是否變色； （ 2）準(zhǔn)備安裝密封（打開密封的包裝），從容器連接處拿起滅菌紙；過濾器底座放好密封圈（打 開無菌包裝，取出密封圈）；過濾器放置于密封圈上方用安全夾關(guān)閉（三爪夾）； （ 3）觀察記錄過濾壓力和過濾所需的時(shí)間 （ 4）隨后，從接收罐拆除除菌過濾器：過濾結(jié)束時(shí)，關(guān)閉接收罐上的閥門，應(yīng)當(dāng)盡快將過濾器移出滅菌器，防止腔體內(nèi)熱空氣對(duì)過濾器的潛在氧化傷害將過濾器從連接 C 級(jí)區(qū)的管路上拆除， 包括密封圈，用經(jīng)滅菌的薄膜覆蓋表面 ，送到換膜室清洗滅菌（濕熱滅菌法，溫度 ）并再次進(jìn)行完整性測(cè)。 ： 在線蒸汽滅菌：在線蒸汽滅菌是對(duì)裝配在濾殼中的過濾器在蒸汽壓力為1～ 2 bar 的條件下，進(jìn)行通蒸汽滅菌的方法。在過濾器的上游和下游均應(yīng)安裝壓力表，并在滅菌過程中監(jiān)控和調(diào)節(jié)壓差； 為防止損壞潤(rùn)濕的過濾器，蒸汽應(yīng)當(dāng)從正向在低壓下被導(dǎo)入，并應(yīng)在液體被蒸發(fā)后再逐漸升高溫度?？梢圆捎迷谕ㄕ羝?，打開過濾器上游排氣閥和濾殼的排水口的操作方法，達(dá)到用蒸汽加熱過濾器并蒸發(fā)掉潤(rùn)濕液體的作用；在冷卻階段，需要引入空氣或者其它適當(dāng)?shù)臍怏w以保持過濾器的正壓狀態(tài)；通氣冷卻比液體冷卻更好。 過濾器在線清洗和滅菌具體步驟為： 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 12 圖 過濾器在線清洗滅菌操作流程圖 （ 1） 安裝 1）化水或注射用水濕潤(rùn)過濾芯的“ O”型圈，然后將要進(jìn)行完整性測(cè)試和在線蒸汽滅菌的濾芯安裝于過濾套筒中； 2）濾器進(jìn)口連接一個(gè) 英寸三通，并使該三通的支路面向操作者； 3）器出口處連接一個(gè) 英寸三通，并使該三通的支路垂直向上；在此三通上再連接一個(gè) 3/4 英寸的快接頭，該快接頭呈 450 角向下； 4）濾器頂部連接一個(gè)衛(wèi)生級(jí)壓力表； 5）過濾器出口處連接另一個(gè)衛(wèi)生級(jí)壓力表（確認(rèn)此時(shí)壓力表讀數(shù)為零）； 6）濾器進(jìn)口處三通上連接一個(gè)閥門（進(jìn)氣閥），并使該閥門的手柄與垂直方向呈 45。 角； 7）濾器出口處三通 上連接一個(gè)閥門（下游排水閥），并使該閥門的手柄與垂直方向呈 45。 角，這樣當(dāng)該閥門開啟時(shí)，冷凝水更夠方便排出； 8）濾器進(jìn)口處的三通的下端再連接一個(gè)閥門，使該閥門的手柄與垂直方向呈 45。 角，這樣當(dāng)該閥門開啟時(shí)方便排出冷凝水； 9）壓管一端連接到壓縮氣源上（壓縮空氣或氮?dú)猓?；另一端連接到壓力罐的出口； 10） 英寸快接頭的軟管接頭連接到過濾器下游出口，將其另一頭放入容器中。 （ 2）系統(tǒng)潤(rùn)濕 1）壓力罐中加入 4 升純化水或注射用水； 2） 壓力罐頂蓋，打開其排氣閥； 3）過濾系統(tǒng)全部閥門，確認(rèn)全部的連接是安全 的，如果安裝有壓力調(diào)節(jié)器將壓力調(diào)節(jié)到最?。淮_認(rèn)壓力罐靠近過濾器套筒，以便能同時(shí)操作壓力調(diào)節(jié)器和過濾系統(tǒng)排放閥； 4）開啟下列閥門： 壓力罐出口閥和排氣閥，料液出口閥門，氣體進(jìn)口閥門壓縮氣體主閥門，套筒排氣閥； 5） 壓力罐排氣閥，緩慢調(diào)節(jié)壓調(diào)節(jié)器，使壓力增加到 ，并保持壓力； 6）全部空氣從過濾器套筒排氣閥排盡后，會(huì)有一股穩(wěn)定水流從套筒排氣口排出，此時(shí)關(guān)閉該閥。當(dāng)所有上游液體通過過濾器后，過濾器下游 1/4 英寸軟管處將停止排水。 （ 3）完整性測(cè)試 按照完整性測(cè)試步驟對(duì)過濾芯進(jìn)行完整性測(cè)試，并將結(jié)果 記錄。 （ 4）吹氣 1）壓縮氣體主閥門，開啟壓力罐排氣閥； 2）出口處軟管，放置一容器以便收集殘余水； 3）套筒排氣閥、套筒排水閥，直到水流成滴； 4）下列閥門狀態(tài)：壓力罐出口閥門開啟，氣體進(jìn)口閥門開啟，蒸汽進(jìn)口閥安裝 系統(tǒng)潤(rùn)濕 完整性測(cè) 試 吹氣 蒸汽滅菌 快速冷卻 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 13 門開啟，料液出口閥門關(guān)閉，套筒排氣閥門開啟，套筒排水閥門開啟，下游排水閥門關(guān)閉； 5）壓力罐排氣閥，開啟壓縮空氣源主閥門； 6）壓力調(diào)節(jié)器，使壓力達(dá)到 bar； 7）筒排水閥無水排出后，關(guān)閉套筒排氣閥和套筒排水閥； 8）氣體壓力，使其高于過濾芯實(shí)際泡點(diǎn)壓力的 bar，這樣可以盡可能 排出過濾芯膜孔中的水份，開始時(shí)可以看到壓差較大，但濾芯干燥后，壓差可降到小于 ； 9）差降到小于 時(shí)，過濾芯中的水分已經(jīng)被吹排適當(dāng)。關(guān)閉壓縮空氣氣源，開啟套筒排水閥，確認(rèn)壓力表已回零，拆除氣體管線，關(guān)閉該閥門。 （ 5）蒸汽滅菌 1）將套筒備件放置于靠近蒸汽管線處； 2）連接蒸汽管線到過濾系統(tǒng)之前，請(qǐng)小心排盡蒸汽管線中的冷凝水； 3）認(rèn)閥門處于下列狀態(tài)：氣體進(jìn)口閥門關(guān)閉，蒸汽進(jìn)口閥門關(guān)閉，料液出口閥門關(guān)閉，套筒排空閥門開啟，套筒排放閥門開啟，下游排水閥門開啟 ； 4）如果需要進(jìn)行快速冷卻， 請(qǐng)?jiān)谥鳉庠撮y門上連接壓力調(diào)節(jié)器； 5）連接氣管的一端到壓力調(diào)節(jié)器，另一端連接到過濾器的進(jìn)氣口； 6）用壓力調(diào)節(jié)器將壓力調(diào)節(jié)到零；戴好隔熱手套； 7） 開啟主氣源閥門并設(shè)定壓力調(diào)節(jié)器壓力為 ，然后關(guān)閉主氣源閥門； 8）確認(rèn)氣體和蒸汽閥門處于關(guān)閉狀態(tài)，戴好隔熱手套，將蒸汽管路連到套筒蒸汽進(jìn)口處； 9）確認(rèn)蒸汽（或蒸汽發(fā)生器）壓力在 ； 10）完全開啟主蒸汽閥門，稍微開啟蒸汽進(jìn)口閥門，保持進(jìn)口蒸汽壓力至； 11）當(dāng)最初的冷凝水從套筒的排水閥排除后，部分地（一半）關(guān)閉套筒排水閥 ； 12）當(dāng)有一小股蒸汽從套筒排氣口排出后，將其幾乎關(guān)閉。（留一小股蒸汽：指蒸汽從閥門沖出約 6 英寸， 15cm），檢查上下游壓差，不得大于 ；確認(rèn)過濾芯承受的壓差不得超過產(chǎn)品保證書的推薦值； 13）逐漸關(guān)閉下游排水閥，可以看到一小股蒸汽從該閥門處排出，觀察進(jìn)口壓力和壓差，確認(rèn)其值在產(chǎn)品保證書的推薦范圍內(nèi)； 14）開啟蒸汽進(jìn)口閥門并控制其壓力為 ，調(diào)節(jié)套筒排氣閥、套筒排水閥和下游排水閥，直到這幾處閥門均有一小股蒸汽排出； 15）開啟蒸汽進(jìn)口閥門并控制其壓力達(dá)到要求值，必要時(shí)重新調(diào)節(jié)套筒排氣 閥、排水閥和下游排水閥，直到該幾處閥門均有一小股蒸汽排出； 16）一旦進(jìn)口和出口的壓力表均達(dá)到設(shè)定的蒸汽壓，記錄時(shí)間。 （ 6）快速冷卻 1）滅菌后，關(guān)閉主蒸汽閥門； 2）開啟氣體進(jìn)口閥門； 3）系統(tǒng)壓差，最初保持小于小于 的壓差非常重要； 4）縮空氣吹掃系統(tǒng)直至冷卻至室溫； 5）出口排放閥門； 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 14 6）套筒排空和排放閥門； 7）壓縮氣體主閥門和氣體進(jìn)口閥門； 8）壓力調(diào)節(jié)器； 9）處于一定的壓力下。 三 .膠塞清洗滅菌 （一）工藝概述 購(gòu)買丁基膠塞（膠塞本身不很臟，避免脫除內(nèi)包裝后在 C 級(jí)環(huán)境下，對(duì)環(huán)境 的破壞，耐高溫可隧道烘箱滅菌，同時(shí)購(gòu)買時(shí)需要考慮跟西林瓶的匹配和密封性）。在膠塞拆外包室 （一般生產(chǎn)區(qū)級(jí)） 拆除最外層包裝，同時(shí)對(duì)裝膠塞的內(nèi)包裝的表面進(jìn)行清潔，用傳遞窗將其運(yùn)送到膠塞暫存室（ C 級(jí)）。按順序放置膠塞暫存室，存放時(shí)間不超過 2小時(shí)。從膠塞暫存室（ C 級(jí)區(qū)）取出送至膠塞清洗滅菌室（ C 級(jí)），拆除內(nèi)包裝，將膠塞直接傾倒入膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備，進(jìn)行清洗滅菌。用備用的無菌塑料呼吸袋盛裝，人工送盛裝無菌膠塞的呼吸袋到灌裝機(jī)旁待用。 （二）設(shè)備在線清洗滅菌系統(tǒng) 每批操作完成，打開機(jī)器的自動(dòng) CIP 系統(tǒng)，導(dǎo)入純化水和 清洗用注射用水，清除機(jī)器內(nèi)殘留的顆粒和污染物，經(jīng)污水流出管道導(dǎo)出潔凈室，避免引起交叉污染。 清潔結(jié)束，打開設(shè)備 SIP 滅菌系統(tǒng)，導(dǎo)入高壓蒸汽，對(duì)設(shè)備內(nèi)部進(jìn)行高壓濕熱蒸汽滅菌干燥工藝。 （三） 清場(chǎng) 完成批生產(chǎn)工作之后，從潔具房間拿取潔具，打掃膠塞清洗滅菌室，清除房間的閑雜無關(guān)用品（包括廢棄不用的膠塞以及內(nèi)包裝袋），從廢物傳遞窗傳到廢物暫存間 2，然后送離潔凈區(qū)。結(jié)束之后再直接放置過氧化氫發(fā)生器，換風(fēng)，反應(yīng)時(shí)間一定時(shí)間，檢測(cè)房間的潔凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使?jié)M足 C級(jí)的潔凈背景要求。將潔具送至潔具清洗室，進(jìn)行清潔滅菌 后再送入潔具存放室保存，供下次使用。 做好清場(chǎng)記錄，標(biāo)識(shí)“已清場(chǎng)”，離開操作區(qū)。 （四）風(fēng)險(xiǎn)分析及控制 表 膠塞 清洗滅菌過程 的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制 序號(hào) 風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)策 1 膠塞從一般生產(chǎn)區(qū)傳送到 C級(jí)區(qū)，不經(jīng)處理對(duì) C級(jí)潔凈環(huán)境造成破壞 用快速滅菌傳遞窗 2 清洗順序和清洗參數(shù)的不恰當(dāng)，膠塞清潔不足，內(nèi)毒素水平不當(dāng)，交叉污染 對(duì)所建立的清洗參數(shù)和順序進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)使能清洗滅菌的范圍大于實(shí)際所需的。已建立的參數(shù)順序不當(dāng)?shù)男枰皶r(shí)變更和調(diào)整 3 膠塞在 A級(jí)垂直層流人工接收，人 出塞口進(jìn)行 A 級(jí)層流保護(hù)，采用自2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 15 的參與對(duì)于垂直流空氣的破 壞，造成環(huán)境中塵埃的回流，對(duì) A級(jí)層流罩氣流的破壞 動(dòng)出料到無菌呼吸袋中，人并不接觸膠塞。 4 膠塞傳送過程中人為操作運(yùn)動(dòng)對(duì)于潔凈室氣流的影響 采用設(shè)備控制操作參數(shù)，設(shè)備出現(xiàn)失靈時(shí)才換用工作人員調(diào)控參數(shù)。同時(shí)人員在潔凈室能盡可能少的動(dòng)作，如需動(dòng)時(shí)，需要緩慢和勻速 5 接觸且盛裝膠塞的無菌塑料呼吸袋無菌程度有限，或意外染菌 對(duì)購(gòu)買的無菌呼吸袋的無菌性需要做驗(yàn)證檢查 6 在潔凈室存放時(shí)間過長(zhǎng)造成長(zhǎng)菌 對(duì)無菌呼吸袋的存放保質(zhì)期要驗(yàn)證和檢查，保證使用的無菌呼吸袋在無菌有效期內(nèi) 7 清洗滅菌時(shí)，意外打開非滅菌門導(dǎo)致滅菌區(qū)污染，或者在接收滅菌好的膠塞時(shí)，袋子意外脫落造成膠塞傾灑地上污染 清洗時(shí)工作人員應(yīng)認(rèn)真監(jiān)控設(shè)備的狀態(tài)。對(duì)于意外灑落地上的膠塞需及時(shí)清理出潔凈區(qū)。為保證量的夠用，投料量應(yīng)大于實(shí)際使用的量 8 清洗滅菌時(shí)，不潔凈空氣在滅菌過程中進(jìn)入滅菌桶；或者滅菌桶中空氣未排出；或者接收滅菌好的膠塞時(shí)，非滅菌門開啟時(shí)，打開滅菌門，滅菌區(qū)污染；或者滅菌溫度不當(dāng)，溫度波動(dòng)大于預(yù)期值而未能滅菌；或者滅菌壓力不當(dāng)，未達(dá)到純蒸汽環(huán)境；或者滅菌時(shí)間不當(dāng)或未能滅菌導(dǎo)致產(chǎn)品污染 建立合適的滅菌工藝， 監(jiān)控設(shè)備的運(yùn)行狀態(tài)，對(duì)于設(shè)備操作中出現(xiàn)的此類意外時(shí)，應(yīng)維修